2018, Vol. 2
噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一类由各种病因引起免疫调节紊乱而导致自然杀伤细胞和细胞毒T淋巴细胞异常持续活化、增生, 造成器官组织严重损害的临床征候群，起病急骤, 病情凶险，进展迅速，是儿童重症监护室(Pediatric Intensive Care Unit，PICU)常见死亡病因之一。免疫细胞持续异常活化产生细胞因子风暴导致组织过度炎症反应及免疫损伤是HPS发病的关键环节[1, 2, 3]。而血液净化可大量清除淋巴细胞和组织细胞过度活化所产生的细胞因子及炎性介质，减轻器官组织损伤，已广泛应用于PICU各种重症抢救治疗的支持方法中[4]。我们发现PE联合CBP辅助治疗儿童HPS具有较好临床效果。现将2015年1月至2018年1月入住湖南省儿童医院的61例HPS患儿的临床资料进行回顾性研究分析，探讨PE联合CBP辅助治疗儿童HPS的临床疗效。
资料与方法 一 纳入标准1.入院时年龄为30天至18岁，符合HLH-2004诊断标准[5]；
2.出现1个或以上器官严重损害或出现者，按多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)判断标准[6]评估器官系统损害程度。
3.完成常规化疗或常规化疗+血液净化治疗。
二 治疗及分组在原发病治疗及支持治疗的基础上行HLH-2004方案[7]化疗，根据家属是否同意血液净化治疗分为血液净化组及对照组。
1.血液净化指征：高热不退，经激素治疗效果不明显，症状进一步加重；合并1个或以上器官严重损害；出现MODS者。
2.血浆置换：采用单纯PE治疗模式，用新鲜冰冻血浆进行血浆置换，每次置换量为40~60 ml/kg，每隔24 h~72 h治疗1次，一般进行3次。
3.连续性血液净化：采用床旁连续性静-静脉血液滤过或连续性静-静脉血液滤过透析模式，脱水量根据肾功能、肺水肿及循环功能监测确定，单次治疗时间6 h~72 h，一般治疗5~7天。
4.血液净化治疗终点：①体温降至正常水平；②受损器官功能缓解；③出现严重出血表现，经补充血浆成分及停用肝素仍不能控制的急性出血。
三 观察指标两组HPS患儿诊断时、诊断后治疗第7天的临床指标如诊断指标(TG、CHOL、FIB、ANC、Hb、Plt)、炎性指标(CRP、PCT)、凝血功能指标(PT、APTT、INR)、肝功能指标(TBIL、ALT、AST、TBA)。
四 统计学处理所有资料数据经EpiDate录入，采用SPSS 18.0统计学软件进行分析处理，计量资料符合正态分布及方差齐性，采用均数与标准差进行描述、t检验进行分析，符合非正态分布或方差不齐时，采用中位数及四分位间距描述、组内用Wilcoxon秩和检验进行分析、组间用Mann-Whitney检验进行分析；计数资料用例数与百分比描述、检验进行分析。P值＜0.05认为有统计学意义。
结果本组共收集到61例符合研究的病例，其中血液净化组30例，男16例，女14例，年龄6月至9岁9月；对照组31例，男19例，女12例，年龄2月至12岁9月，两组的年龄、性别相对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。61例HPS患儿中EBV相关性HPS 28例，CMV相关性HPS 1例，麻疹相关性HPS 1例，其他感染相关性HPS 16例，病因不明7例，原发性HPS 4例，川崎病相关性HPS 2例，恶性肿瘤相关性HPS 1例，组织坏死性淋巴结炎相关性HPS 1例，其中血液净化组EBV相关性HPS有14例，对照组EBV相关性HPS也有14例，两组病因构成相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。61例患儿均出现1个或1个以上器官严重损害，以凝血系统受累(56例)最为常见，其次为肝(46例)、肺(28例)、心(25例)、脑(10例)、肾(3例)，最初症状均以发热为主。
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表 1 两组患儿诊断时情况 |
两组患儿诊断时观察指标如表 1所示，治疗7天后观察指标变化如表 2所示，两组患儿诊断时的诊断指标TG、CHOL、FIB、ANC、Hb、Plt，炎性指标CRP、PCT，凝血功能指标PT、APTT、INR，肝功能指标TBIL、ALT、AST、TBA，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗7天后对照组诊断指标CHOL、肝功能指标TBA降低(P＜0.05)，其余TG、FIB、ANC、Hb、Plt、CRP、PCT、PT、APTT、INR、TBIL、ALT及AST指标前后差异无统计学意义(P＞0.05)；而血液净化组也有诊断指标CHOL升高(P＜0.05)，且出现炎性指标CRP、PCT，凝血功能指标PT、APTT、INR，肝功能指标ALT、AST、TBA降低(P＜0.05)。
治疗7天后血液净化组患儿热退25例，对照组热退13例，血液净化组患儿热退率明显较对照组高(χ2=11.124，P=0.01)，且血液净化组患儿诊断指标TG，炎性指标CRP、PCT，肝功能指标ALT、AST降低程度也较对照组要高(P＜0.05)，见表 2。
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表 2 两组患儿治疗7天后观察指标情况及变化水平对比 |
血液净化组患儿治疗中出现浮肿11例，皮下出血5例，心律失常1例，低血压1例，管路堵塞1例，经过调整脱水速度，补充血浆，调整肝素用量，应用抗心律失常药物及更管滤器后上述不良反应均得缓解。治疗7天后血液净化组患儿存活28例，有2例患儿死亡，其中1例因肺出血、肝功能障碍、毛细血管渗漏综合征治疗6天下机后死亡，另1例因呼吸功能衰竭、循环功能障碍、肝功能障碍、弥散性血管内凝血治疗5天下机后死亡；对照组患儿存活19例，有12例患儿死亡，其中11例经激素治疗后仍高热不退，病情进行性加重出现MODS死亡，另1例因呼吸功能衰竭、弥散性血管内凝血、肝功能障碍治疗6天后死亡，两组相比血液净化组生存率较对照组更高，有显著统计学意义(χ2=8.852，P=0.003)。治疗2个月后电话随访血液净化组患儿存活22例，对照组患儿存活11例，两组相比血液净化组生存率较对照组更高，有显著统计学意义(χ2=8.795，P=0.003)。
讨论HPS多见于儿童，临床发病率虽偏低，但因起病凶险，进展迅速，死亡率居高不下。目前在HPS诱导缓解治疗中主要以HLH-1994方案[8]或HLH-2004方案[7]为主，也有应用单克隆抗体[9]、丙种球蛋白[10]、激酶抑制剂[11]、白介素受体拮抗剂[12]治疗HLH患者成功案例，但多为个案报道，仍缺乏系统性研究证据。
血液净化是PICU中各种重症抢救治疗的重要支持方法，因治疗病例偏少，目前国内HPS危重患儿相关治疗报导较少。本研究中收集了61例HPS患儿资料，均出现1个或1个以上器官严重损害，以凝血系统及肝脏受累最为常见，最初症状以发热为主，与HPS临床主要特征相符。两组患儿治疗7天后对比发现，血液净化组热退率明显高于对照组，可能与血液净化清除患儿体内的IL-6、IL-1、TNF-α等细胞因子有关，另血液净化进行中要使血流温度维持在37.0℃左右，低于患儿中心温度，这可能也与患儿体温快速降低相关。两组患儿治疗第7天TG及CHOL均可见升高，尤以CHOL升高明显，与HPS中高TNF-α血症表现相符，治疗7天后血液净化组TG水平较对照组得到明显降低(P＜0.05)，也可能与HPS患儿血中的TNF-α等细胞因子部分清除有关。HPS患者的脏器损伤与过度激活的巨噬细胞浸润肝脏及高细胞因子血症相关，当炎症细胞浸润骨髓时，骨髓中可出现典型的“血细胞吞噬现象”，而过量的IFN-γ又可抑制骨髓生长[13]，导致骨髓造血功能障碍，出现外周血细胞减少；当炎症细胞及TNF-α等细胞因子浸润肝脏时可引起肝细胞大量坏死，并诱导肝细胞凋亡，从而导致肝功能损害[14]，出现凝血功能障碍、肝脏肿大、TBIL、ALT升高表现。治疗7天后血液净化组患儿CRP及PCT降低(P＜0.05)，凝血功能观察指标PT、APTT、INR下降(P＜0.05)，肝功能指标ALT、AST、TBA下降(P＜0.05)，可能与血液净化组治疗方式清除了HLH患儿体内异常增大的细胞因子，阻断了免疫细胞的持续异常活化，降低了全身炎症反应程度有关。
HPS患儿的死亡病例多出现在治疗的前8周[15]，国外有文献报道[16]发热时间超过2周、APTT延长是HPS患儿早期预后不良的危险因素，国内也有报道ALT升高[17]、LDH升高[18]是HPS患儿早期预后不良的危险因素，这与研究中HPS患儿的部分病例资料相符，在治疗7天及治疗2月后血液净化组患儿生存率明显高于对照组(P＜0.05)，可能与血液净化组治疗方式在短期内迅速改善HPS患儿体温，降低患儿CHOL、CRP、PCT、PT、APTT、INR、ALB、ALT、AST、TBA水平，阻断了HPS患儿免疫细胞持续异常活化相关。
综上所述，通过对两组不同治疗方式HPS患儿的疗效进行回顾性研究发现，PE联合CBP辅助常规药物化疗治疗HPS有较好的效果，不仅可短时间内控制患儿体温，降低全身炎症反应程度，同时还可改善高脂血症症状，改善患儿凝血功能及肝功能，还能提高患儿的生存率，短期疗效显著，效果优于常规化疗方案，是合并有器官功能衰竭患儿的有效辅助治疗手段。
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