严重创伤之后常伴随纤溶活动。生理性纤溶活动是在组织损伤后对纤维蛋白生成增加的恰当的生理反应，但是系统性或过度纤溶激活会加重病情甚至致死。急性创伤性凝血病在创伤早期可因严重组织损伤合并低血压导致内源性凝血失衡，具体机制可表现为纤维蛋白原快速减少、显著低凝高纤溶状态和血小板功能障碍^[1]。纤溶亢进是纤维蛋白形成后的纤溶活动过度增强，临床症状上往往显现为大出血，并可显著增加死亡率^[2]。本文即对创伤时纤溶系统的病理生理改变、纤溶亢进的监测、诊断标准和应对策略的前沿进展做一阐述。

纤溶系统主要包括四种成分，即纤维蛋白溶解酶原(plasminogen)、纤维蛋白溶解酶(plasmin)、纤溶酶原激活物(plasminogen activator)与纤溶抑制物。纤溶的基本过程可分两个阶段，即纤溶酶原的激活与纤维蛋白(或纤维蛋白原)的降解。创伤后凝血系统和纤溶系统均被激活，且都处于动态平衡中^[3]。创伤后纤溶酶原可被组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen Activators，t-PA)或尿源型纤溶酶原激活物(urinary-type plasminogen activators, u-PA)激活。血浆中的激活物的半衰期约13分钟，通常迅速被肝清除。t-PA是由毛细血管前微动脉和毛细血管后微静脉的血管内皮细胞分泌的丝氨酸蛋白酶。血管受损或者凝血酶作用下，内皮细胞的棒管状小体和一些小存贮颗粒存贮的t-PA即被释放，t-PA激活纤溶酶原后，纤溶酶原活化形成的纤溶酶可降解纤维蛋白并防止血块在损伤部位扩大。

血液中的纤溶抑制物主要包括纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-2)和α2-纤溶酶抑制物(α2-plasminogen inhibitor，α2-PI)。PAI-1主要产生在于血管内皮细胞，平滑肌细胞和巨核细胞也可合成。生产的PAI-1合成后80%左右贮存在血小板内，血中PAI-1仅占10%左右。PAI-1主要由血小板α颗粒释放入血，通过抑制t-PA的功能来降低纤溶活动。PAI-2产生于人单核巨噬细胞，主要功能是抑制u-PA，连接纤维蛋白，抑制纤溶酶保护血块不被溶解。α2-PI能够抑制纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶和其他丝氨酸蛋白酶。血小板也可以调节纤溶功能。Moore等证明，血小板裂解液在体外混合全血后，可以缩短凝固时间，并经血栓弹力图(Thromboelastograms, TEG)证实可以减少t-PA介导的纤溶活动^[4]。血小板还可以释放α2-PI、凝血酶激活纤溶抑制物(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAPI)和XIII因子。血小板介导的纤溶抑制机制从理论上能够解释创伤出血患者早期采用高比例输注血小板/红细胞可改善创伤出血的预后^[5]。

蛋白C系统也是创伤后纤溶功能调节的重要环节。创伤后内皮系统受损，大量蛋白C释放入血，蛋白C可以直接抑制凝血酶的生成，抑制PAI-1活性导致t-PA的活性增强，从而引起纤溶活动增强^[6]。严重创伤后交感神经显著激活，循环中儿茶酚胺物质的增加可引起内皮细胞活化和糖萼降解^[7]，创伤后的纤溶状态可表现为双相反应，即在创伤刚开始发生的数小时会表现为血块溶解加速，随后的4~11天表现为纤溶的持续抑制^[8]。

目前针对纤溶系统的监测方法主要有纤维蛋白降解产物测定、纤溶系统活性蛋白测定和粘弹性止血试验(viscoelastic hemostatic assays，VHA)。优球蛋白溶解时间(euglobulin clot lysis time，ECLT)是检测体内整体纤溶过程最可靠的方法，但因其检测时间过长，故对创伤患者临床应用价值不大^[8]。D-二聚体是评价纤溶系统最常用的指标，创伤时可明显升高，并与损伤严重程度显著相关。Kutcher等发现VHA确认的纤溶亢进患者D-二聚体水平均显著升高，但针对创伤严重程度和休克状态进行调整后D-二聚体对纤溶亢进的诊断价值特异度不高^[9]。2%~20%的创伤病人到达急诊科时可经VHA检测为纤溶亢进，死亡率高达100%。

近年来粘弹力凝血功能监测在创伤合并大出血时的应用被逐步发展推广，例如旋转式血栓粘弹力检测(rotational thromboelastometry，ROTEM)、TEG等。这些方法最大的优点在于可以使用全血标本检测，且能够快速、准确、全面地反映创伤患者凝血状态。ROTEM诊断纤溶亢进的标准为，血块开始形成后60分钟时的最大血块强度(maximum clot firmness，MCF)减少大于15%，即60分钟时最大溶解度(Maximum lysis，ML)>15%。TEG诊断纤溶亢进的标准为血块开始形成后30分钟后的最大振幅(maximum amplitude，MA)减少大于3%, 即30分钟时溶解度(LY30)> 3%。Harr等人报道，TEG的功能性纤维蛋白原杯检测和ROTEM中的FIBTEM检测较其他VHA检测评估纤溶活动更加快速^[10]。在创伤大出血的救治方面，ROTEM和TEG能够快速诊断急性创伤性凝血病，指导输血方面也优于传统凝血项目，但针对纤溶功能的具体评价，尽管已有较多临床研究，但具体标准尚未统一。Theusinger采用ROTEM对552名创伤患者进行研究，以ML>15%作为纤溶亢进的标准，结果发现纤溶亢进的发生率是13%，纤溶亢进患者的死亡率是77%^[11]。Cotton采用TEG对1996名创伤患者进行研究，以LY30% >7.5%作为纤溶亢进的标准，结果显示纤溶亢进的发生率是2%，纤溶亢进患者的死亡率是67%^[12]。Pommerening等采用TEG对11625名创伤患者进行研究，以LY30% >3%作为纤溶亢进的标准，结果显示纤溶亢进的发生率是11%，纤溶亢进患者的死亡率是18%^[13]。Moore等采用TEG对21540名创伤患者进行研究，以LY30% >3%作为纤溶亢进的标准，结果显示纤溶亢进的发生率是18%，纤溶亢进患者的死亡率是34%^[14]。

目前应用VHA监测纤溶亢进有些问题还未明确，主要表现在：①VHA诊断纤溶亢进的阈值定义不一致；②VHA实验室的标准化尚有不足；③患者群体存在；④不均质性；⑤VHA与纤溶亢进的生物诊断标志物之间的相关性尚不清楚。VHA可以准确评判最严重的纤溶亢进，但是对低水平的纤溶激活物诊断敏感度不高，这可能与抽血后游离t-PA受到PAI-1的快速抑制有关。创伤时二磷酸腺苷(ADP)对血小板的激活能力下降和血小板功能障碍也会影响VHA对纤溶亢进的敏感性。因此，研究者们又将创伤后纤溶反应的监测指标锁定为可采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测的特异性纤溶蛋白或复合物。研究发现，t-PA和PAP复合物联合纤溶抑制物(PAI-1、α2PI和TAFI)即可对纤溶系统做出全面评估，但因为检测方法对标本检测时间的要求很高，导致目前这种评估方法仅限于实验室内。纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物(Antifibrinolytic complex of plasminase-alpha2，PAP)是近来被认为很有价值的纤溶指标。已有研究发现PAP> 11500 μg/L(即升高正常2倍以上)，创伤患者的28天死亡率会升高12倍，输血量也会显著增加。组织损伤和失血性休克造成的低灌注诱发t-PA水平的显著增高，损伤严重程度评分(injury severity score，ISS)>15分的患者近90%在入院时PAP水平在正常人的至少两倍以上^[14]。

但PAP升高说明纤溶酶的生成，并不能确认纤溶酶生成后一定会发生纤溶亢进，因此，有专家推荐PAP联合VHA来评判纤溶活动的程度。Raza等针对303名创伤患者采用ROTEM联合PAP对纤溶系统功能做出评价，PAP> 11500 μg/L且ML < 15%为中度纤溶亢进，中度纤溶亢进的发生率为57%，死亡率为12.1%，；PAP > 11500 μg/L且ML > 15%为重度纤溶亢进，重度纤溶亢进的发生率为5%，死亡率为40%^[15]。当t-PA活性达到正常值5倍同时α2抗纤溶酶水平降到正常水平的75%左右时，ROTEM即可表现为纤溶亢进。Cardenas等学者报道，针对163名创伤患者采用ROTEM联合PAP对纤溶系统功能做出评价，PAP为11500-201000 μg/L为中度纤溶亢进，中度纤溶亢进的发生率为45%，死亡率为25%；PAP > 201000 μg/L为重度纤溶亢进，重度纤溶亢进的发生率为10%，死亡率为31%^[16]。因此，目前比较统一的看法是当创伤患者到达急诊室后，使用PAP联合VHA进行检测可以快速准确判断严重创伤后纤溶状态的激活程度。当VHA检验正常、PAP < 11500 μg/L时可认为纤溶功能正常；当VHA检验正常、PAP >11500 μg/L时可认为纤溶功能中度亢进；当VHA检验提示ML%>15%、PAP >11500 μg/L时可认为纤溶功能重度亢进。

欧洲和英国指南均推荐创伤大出血患者针对高纤溶状态应早期经验性抗纤溶治疗，即对所有已经出血或可疑出血的创伤患者在受伤3小时内静脉应用氨甲环酸，而非等待VHA试验结果确认纤溶亢进后再干预。氨甲环酸是赖氨酸合成类似物，为目前主要使用的抗纤溶药物。氨甲环酸能够竞争性结合纤溶酶原的赖氨酸结合位点，进而防止纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用。在高浓度下，氨甲环酸还能成为纤溶酶的非竞争性抑制剂。著名的CRASH-2研究是第一个证实抗纤溶治疗可以降低出血患者死亡率的临床研究，其将201211例创伤患者随机分为抗纤溶组和对照组，抗纤溶组接受经验性氨甲环酸抗纤溶治疗(10分钟内给予1g氨甲环酸静脉注射，随后8小时再给予1g氨甲环酸)，结果显示抗纤溶组全因死亡率明显下降(14.5% vs 16%)，出血死亡风险也明显降低(4.9% vs 5.7%)，亚组分析发现，收缩压低于75mmHg患者生存获益更显著^[17]。MATTERs和MATTERs Ⅱ是两项针对军事战斗中应用氨甲环酸进行急救复苏的回顾性分析研究。MATTERs发现接受氨甲环酸治疗的293例患者相比未接受氨甲环酸者全因死亡率明显降低(17.4% vs 23.9%)。但有学者认为接受氨甲环酸治疗组接受输注冷沉淀的治疗量明显增加^[18]。为此，MATTERs Ⅱ研究针对11332例患者调查氨甲环酸和冷沉淀对生存率的影响，结果发现未接受氨甲环酸和冷沉淀治疗的死亡率最高(23.6%)，单独应用氨甲环酸或冷沉淀的获益类似，接受氨甲环酸和冷沉淀治疗的死亡率可下降到11.6%，并具有协同作用^[19]。

必需关注的是，氨甲环酸作为抗纤溶药物会诱导患者出现血栓前状态。已有学者报道，多发伤患者发生医院获得性深静脉血栓的风险超过50%^[20]。CRASH-2研究结果显示应用氨甲环酸患者并未较未使用氨甲环酸者的出现更多的血栓事件(1.7% vs 2%)，但MATTERs研究显示应用氨甲环酸的患者出现下肢深静脉血栓的发生率高于未使用者。为此，应用氨甲环酸的患者还需要注意预防深静脉血栓的发生。研究能够降低血栓风险新型抗纤溶药物，也是未来的研究方向。