随着对脓毒症发病机制研究的不断深入，脓毒症的治疗策略经历了早期目标导向治疗(EGDT)、晶体胶体之争、输血与输注白蛋白、目标血压维持等，历经多次指南更新迭代，脓毒症特别是脓毒性休克的死亡率并没有如预期那样大幅下降^[1]。究其原因，主要是对脓毒症人群的界定、脓毒症病理生理机制、脓毒症的治疗时机把控等仍缺乏清晰的认识。脓毒性休克作为目前重症医学面临的难题之一，表现为重度感染后机体产生急性循环障碍，进一步导致有效循环血容量降低，组织灌注水平下降，进而引发多器官功能衰竭，最终导致死亡^[2]。急性循环衰竭的本质其实是微循环的功能障碍。研究发现，脓毒性休克即使达到了早期的目标治疗，大循环已复苏的状态下，仍然可能存在微循环功能障碍，进而影响局部组织细胞的氧供，导致器官功能障碍^[3]。因此改善微循环成为治疗脓毒性休克的关键。本文从微循环障碍的病理生理机制、微循环监测技术的研究进展、微循环复苏的药物进展三个方面对微循环复苏进行阐述。

一、微循环障碍病理生理机制

大量研究显示脓毒症时存在微循环功能障碍，而且比体循环障碍发生更早，其严重程度及持续时间与预后明显相关^{[4, 5]}。微循环作为全身血液循环的终端网络，主要结构包括微血管内壁的内皮细胞、平滑肌细胞及管腔内的红细胞、白细胞、血小板及血浆成分；微循环的灌注受到肌源性、神经性、体液代谢性等多种因素的调节。微循环障碍时血流灌注异常是其首要征象^[6]，伴随着血流密度减低、血流减弱甚至停止流动，同时内皮细胞损伤和皮下胶原纤维暴露促进了微血栓形成，随后出现毛细血管渗漏、白细胞滚动和红细胞叠连，微血栓形成致微循环血流量进一步下降，组织水肿增加了氧到组织细胞的弥散距离，导致氧摄取障碍，出现组织缺氧^[7]。微循环调节功能障碍以血流分布不均匀为特征，毛细血管灌注正常、灌注不足和过度灌注等情况同时存在，微循环分流引起局部组织的氧供需失衡进而出现微循环功能障碍^[8]。

脓毒性休克时除了内皮细胞损伤引起的结构改变，微循环内出现红细胞、白细胞、血小板及纤维蛋白原的改变，包括大量炎症介质释放后引起的红细胞变形能力下降；白细胞活化、游走、黏附、聚集，活化的白细胞产生氧自由基，进而破坏微循环结构^[9]；还将启动外源性凝血系统，诱导纤维蛋白与血小板沉积，形成微血栓，加重微循环功能障碍，导致弥散性血管内凝血发生^[10]。脓毒症炎性因子导致血管平滑肌细胞功能障碍，表现为对儿茶酚胺类刺激的敏感性下降，血管麻痹，加重组织氧供障碍^[11]。国内外的大量研究证实，在脓毒性休克患者的治疗过程中，随着大循环的复苏，其与微循环之间的线性关系被破坏，明显存在着不均一性，且血管活性药的应用，可能会进一步加重微循环的缺血缺氧状态，最后进展为多器官功能衰竭。

二、微循环监测技术的研究进展

最新的脓毒症诊治指南中仍强调了1小时复苏目标^[12]，液体复苏的效果评估逐渐从大循环向微循环监测转变，从传统的中心静脉压、平均动脉压等向乳酸清除率、微循环血流指数等发生转变。研究发现，脓毒症休克时机体微血管密度及灌注比例明显下降，微循环不均一性增加，早期脓毒症的全身性血流动力学指标不能及时准确反映微循环的状态及组织灌注情况^[13]。通过对微循环的监测以及监测技术的不断发展完善，可以监测到经过液体复苏后组织灌注改善的情况，更早观察了解组织织灌注状态。

目前临床上使用的微循环监测手段主要包括正交偏振光谱技术、侧流暗视野成像技术、激光多普勒成像技术、近红外线光谱成像技术、脉搏血氧测定监测技术、激光扫描共聚焦显微镜技术等等^[14]。

1.早在1987年，第一代的正交偏振光谱技术(orthogonal polarization spectral，OPS)及手持式电子显微镜被引入临床医学，通过对人体暴露组织器官的微循环进行研究，开创了微循环监测的新时代^[15]。目前多应用于临床患者舌下黏膜监测来了解内脏微循环情况，测量数据经半定量分析，对每个象限血管直径和血流速度进行评估，最后通过图像处理软件得到清晰的血管图像。但该技术分析生成图像比较复杂费时，当腹腔压力超过10mmHg时，舌下黏膜微循环改变能否反应内脏微循环状态仍存在争议。

2.第二代的侧流暗视野成像技术(sidestream dark field，SDF)是目前临床研究应用较多的监测微循环改变的手段^[16]。该技术由频闪观测仪的发光二极管提供波长530nm与视频帧速同步的光线，独立极化的光源可以照入更深的微循环内部组织，对红细胞和白细胞的分辨率更高，但是数据的分析仍比较费时。

3.第三代是基于入射暗场成像模式(incident dark-field，IDF)的手持式暗视野显微镜，具有改善的光学分辨率，提供更好的图像质量和允许更多个毛细管的可视化^[17]。舌下微循环的改变以前主要用于描述与脓毒症相关的病人的变化。然而，由于目前还在研究其他疾病，因此需要对这类改变的类型进行鉴别诊断^[18]。这种不同类型的微循环改变可分为以下几种：①完全停滞毛细血管(循环停止，过度使用血管加压素)；②流动毛细血管的数量减少(血液稀释)；③在有流动细胞的血管旁边可以看到堵塞的血管(脓毒症、出血和血液稀释)；④毛细血管内的超动态流动(血液稀释、运动、脓毒症)^{[19, 20]}。

4.激光多普勒成像技术能根据不同血流速度和运动红细胞浓度的信息，反应机体的微循环灌注的情况。但只能监测直径1 mm的血管微循环，对血管形态、血流方向及微循环异常分流的判断精确度较差^[21]。

5.近红外光谱成像技术具有很好的组织穿透性、高分辨率，可以实时、无损、连续监测组织内的氧含量，多用于婴幼儿的微循环监测^[22]。

6.脉搏血氧测定技术较为常见和便宜，但结果容易受到多种外界因素的影响，包括测量部位、患者体温、是否抖动等^[23]。

7.经皮组织氧分压(tcpO₂)和经皮组织二氧化碳分压(tcpCO₂)也可早期发现机体组织中细胞的缺氧状态和二氧化碳潴留程度，可用于评估微循环情况。

三、微循环复苏的药物进展

脓毒性休克的治疗目标是采取个体化的措施改善氧利用障碍和微循环，恢复内环境稳定。与以往的大循环复苏达到的目标不同，微循环复苏的主要目标是改善重要组织器官的的氧供需平衡^[24]。微循环和大循环之间存在异质性和不匹配性。这就表现在宏观血流动力学指标得到稳定不一定意味着微循环的血流动力学稳定、器官功能的恢复以及脓毒症患者生存率的提高。动物实验发现，微循环经常不依赖于全身和局部血流动力学的恢复而发生改善^[25]。临床试验发现，随着液体复苏、血管活性药使用，整体的血流动力学指标如尿量、平均动脉压、中心静脉压及ScvO₂等得到改善，仍然可能存在微循环功能障碍，甚至是局部微循环障碍的加重，进而影响局部组织细胞的氧供^[26]。因此，仍需动态评估其器官功能并及时治疗。

临床上改善脓毒症微循环的药物主要包括血管活性药、血管舒张药、激素、抗氧化剂和中药制剂等。指南推荐去甲肾上腺素作为首选血管活性药治疗脓毒性休克，是因为适量的去甲肾上腺素能增加外周血管阻力，显著改善组织灌注，在提高平均动脉压的同时，改善了肌肉组织氧代谢，提高心排量而不增加心率，改善心肌组织氧供^{[1, 24]}。但过高剂量使用去甲肾上腺素则会引起外周血管过度收缩引起脏器灌注不足，加重微循环障碍。林兴盛等对42例肝素联合山莨菪碱可提高脓毒性休克乳酸酸中毒患者的6、12 h乳酸清除率, 改善尿量, 改善病情, 与氢溴酸山莨菪碱注射液改善微循环、抗炎等作用有关^[27]。杨兴才等对73例严重脓毒症患者的临床研究发现，血管内皮细胞功能损害在脓毒症的病理生理中可能具有重要作用，中药血必净注射液可通过保护血管内皮细胞功能对脓毒症有一定治疗作用^[28]。维生素C主要通过其抗氧化作用改善脓毒症微循环障碍^[29]。维生素C通过抑制微血管内皮细胞超氧化物的表达，减少内皮氧化应激，改善内皮功能障碍，逆转脓毒症患者的血管低反应性和低血压。

脓毒症引起的急性循环衰竭，其核心是微循环的氧供需失衡进而引发的多器官功能障碍，因此需要强调对引起微循环衰竭病理生理机制的研究。技术的革新促进了对微循环无创持续性监测设备的研发和推广，并制定标准的微循环评价体系^[30]。在有效的监测手段支持下，更多的研发改善微循环障碍的药物临床试验。相信在不远的将来，会有更加完善的微循环复苏标准化流程，从而有助于保护脓毒性休克患者的重要器官功能，降低脓毒症患者总体死亡率。