严重创伤与休克的出血和凝血障碍管理Zhu Sheng Andreas Nüssler严重创伤是一个重大的全球公共卫生问题，每年有超过5.8亿人遭受严重外伤，占整个致死原因的十分之一^[1]。随着现代化生活不断向复杂和高速发展还将不断上升，预计到2020年每年将会有8亿人遭受创伤^[2]。交通事故、自杀和杀人事件是导致外伤的三大主要原因^[3]。严重创伤、创伤性休克和难以控制的创伤后出血和凝血障碍是导致受伤患者死亡的主要原因之一，及时发现出血来源、采取措施尽量减少出血量和恢复组织灌注并达到血流动力学稳定从始至终都是临床所关注的焦点。本文结合国内外创伤性出血及凝血障碍的指南及相关研究，探讨目前亟待解决的问题和难点，为临床提供参考。

一、病理生理学机制

目前有很多术语用于描述创伤及其相关出凝血障碍，如急性创伤性凝血、早期创伤性凝血、急性创伤性休克凝血等^[4-6]。创伤性出血及凝血有其独特而复杂的多因素相关机制，但在很长一段时间里无定论^{[7, 8]}。在过去十年中，其病理生理学研究更加广泛，使得我们对于其机制的认识有了显著提升，与此同时对于创伤后出血的管理策略也在不断发展。目前认为，创伤后出凝血障碍是由于失血导致的休克、组织损伤相关的凝血酶-血栓调节蛋白-复合物生成以及抗凝血剂和纤维蛋白溶解途径的激活所导致的多因素的综合病症^{[9, 10]}。其特征是低纤维蛋白原血症/异常纤维蛋白原血症，血小板功能障碍，纤溶亢进和内皮功能障碍相关的血块强度降低，继而发生酸中毒、低体温、血液稀释以及与严重出血和大体积液体复苏相关的细胞因子的消耗(见图 1)^{[11, 12]}。

二、指南应用现状

目前最为权威的创伤性出血和凝血障碍指南来自于欧洲，《欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南》最初于2007年出版，并于2010年、2013年和2016年进行了三次更新，目前该指南的第四版，是欧洲在2013年为了减少创伤后出血相关疾病的发病率和死亡率开展的“停止出血行动(Stop the Bleeding Campaign)”的一部分^[13-16]。通过指南的深入讨论和即时更新，更好地了解严重创伤后出血患者的病理生理过程，目标是为临床医生提供指导，不仅包括管理建议，还包括此领域进一步研究的方向，提出所有推荐意见研究证据的系统评价，也就是对推荐意见的来龙去脉进行说明和解释。中国国内学者对每一版欧洲指南均较及时的进行了介绍和剖析^[17-19]，但是多中心大样本随机对照临床试验由于开展难度很大，目前几乎还没有此类临床研究。中国国内现行的临床输血技术规范(包括其附件中的手术及创伤输血指南)发布于2000年，已有近20年未更新，相关内容也很有限^[17-19]。因此，借鉴、学习国际先进的研究思路和制定修改指南的经验，结合中国实际情况，修订和更新好创伤性出血和凝血规范指南具有重大意义。

三、早期凝血病的认识

随着指南的不断更新和应用，目前在改善创伤后早期死亡率方面取得了重大进展，从以往标准化大规模输血方案发展到通过使用止血带改善止血效果，但出血和休克后止血失败仍然是导致死亡的主要原因^[21]。这种止血失败的主要因素之一就是伤后早期凝血病的发生^[22]。一直以来，凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)用于确定早期凝血缺陷并指导急诊医学和输血的决策^[23]。如果INR被确定为高于特定值，患者需要输血更多并且死亡率更高，故通常以1.2至1.5(对于未使用抗凝剂的患者)用作分界线^{[24, 25]}。然而，伤后特别是烧伤患者常常出现高凝状态(PT的缩短)^{[26, 27]}，而随着休克继续发展，这种高凝状态有可能转变为低凝状态^[28]。因为这些患者发生了快速生理学变化，故确定这些患者是不同类型的凝血障碍还是仅仅为常见综合征的不同阶段十分困难。这种低凝状态需要得到重视，因为它们往往预示着不良的预后。创伤性凝血障碍可在损伤后的任何时候发生，尤其是在输注复苏液、酸中毒、脓毒症或低体温引起凝血因子稀释时发生。

四、监测与评价难题

由于创伤患者病情危急和伤后情况复杂，临床采样十分困难，很难直接在人体样本中研究创伤性出血和凝血障碍。即便可以在急性期收集患者样本，但也缺乏临床前基线数据与伤后进行对比；即便早期样品可用，但诊断和试验也会有差异。在检测方法上，基于光学的测试有的仅适用于血浆，有的则用于全血。一方面血浆不包含所有的血液成分，另一方面外周静脉抽取的血液可能掩盖由于血细胞比容明显较低导致的止血功能降低^[29]。常规基于血浆的PT/活化部分凝血活酶时间(APTT)测试被开发用于监测血友病和其他凝血障碍，但尚未验证用于创伤期间的急性出血。虽然许多其他检测工具已经补充或替代这些标准测试，但它们的应用范围和效果并没得到公认^[30]。创伤后凝血障碍是时间依赖性的急性期潜在剧烈变化的过程，但临床试验通常在确定结果前几分钟内从受伤部位以远抽取，仅能提供全身血液的大致情况。以血凝块形成时间为终点的测试，如基于血凝块的凝血因子测定，基本上是凝血因子耗竭和患者血浆的PT或APTT混合研究，没有在血液稀释和其他内稳态受干扰情况下得到校正和调整，高浓度促血栓形成微粒，无细胞结构的DNA和其他细胞碎片的存在也可能容易影响结果。临床研究中，这些缺点可能是限制阐明创伤性出血和凝血障碍的生化机制的原因。不同研究从不同角度得出了关于某一个方面的结论，但仍然无法很好概括其整体全貌，对以往大量的研究进行总结有助于我们更加完整理解创伤性出血及凝血障碍。

五、聚焦凝血因子 (一) 蛋白C途径

许多研究观察到缺氧和缺血导致蛋白C(PC)的损失和活化蛋白C(aPC)的增加，凝血因子FV和FVIII水平同时降低，推测aPC过度激活FV和FVIII，从而减少凝血酶生成能力^[31-33]。最近两项体外研究显示，在创伤性出血及凝血障碍患者中aPC浓度远高于其他因子，说明其有可能单独对止血产生影响^{[34, 35]}。虽然aPC通过负反馈抑制凝血酶生成，但足够数量的凝血酶可以保证aPC的抗凝血剂浓度。高凝血酶-抗凝血酶和凝血酶原片段水平，无论是不是创伤性凝血障碍患者，均会产生大量的凝血酶。近期一项研究表明，由于抗凝血酶活性降低，创伤致命三联症酸中毒的第三阶段甚至可能会提高凝血酶活性^[36]。

(二) 纤维蛋白原耗尽

纤维蛋白原的消耗是创伤性出血及凝血的机制之一。许多创伤患者的生存率低与纤维蛋白原减少密切相关^[37]。作为凝血级联的终端底物，纤维蛋白原必须保持在最低水平，以免止血酶的应答无效。尽管整个过程中持续合成纤维蛋白原，动物的创伤模型研究中显示出纤维蛋白原的净消耗^{[38, 39]}。临床明确观察到的血纤维蛋白原水平降低与凝血的病理发生有密切关系^[40]。

(三) 过度纤维蛋白溶解

许多人都将纤维蛋白溶解作为创伤出凝血的主要原因，而不是纤维蛋白原简单的消耗。这也与aPC相关，因为PC结合纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)导致裂解的“去抑制”可以维持不良的血凝块强度，然而PAI-1抑制aPC，体外研究显示血浆中没有相应的纤维蛋白溶解随着aPC的增加而增加^{[34, 35]}。

(四) 纤维蛋白溶解停止

过度的纤维蛋白溶解与不良结局相关，但纤维蛋白溶解的“终止”也不适合适当的止血功能并可能增加微血管血栓形成并导致多器官衰竭。纤维蛋白溶解“终止”的发病机制尚未有定论，其可能提示血小板的功能不全，而不是其他特定酶的变化^[41]。血小板功能障碍可导致出血和死亡率增加，并被认为是创伤性凝血障碍的早期敏感指标^[42]。然而，休克、缺氧和缺血再灌注损伤对血小板的全面影响仍不确定。尽管血小板十分重要，但是早期临床识别血小板功能的方法是有限的。

六、临床研究展望 (一) 弥散性血管内凝血

创伤后血液最初的高凝状态与纤维蛋白原降解产物增加，被认为创伤性出凝血障碍实际上是弥散性纤溶蛋白表型的弥散性血管内凝血(DIC)^[24]。从病理生理学角度看，单以两者的共同特点是纤维蛋白溶解而将其归为一类并不科学^[43]。目前仍然不了解凝血酶在凝血酶原时间延长情况下是如何增加的，凝血酶如何与相对的纤维蛋白溶解或与纤维蛋白溶解的关系。需要进一步研究探讨。

(二) 低氧血症

创伤凝血病涉及失血性休克和缺血对血浆蛋白质和酶促反应的影响，但对组织的影响不容忽视。缺血产生的低氧状态在传统的器官衰竭认识中已经显示出不容忽视的意义，新的证据进一步表明内皮和血液作为器官的连接方式也会受到灌注不足的程度的影响^[44]。在持续失血和复苏过程中发生的低血压、低体温、血液稀释和酸中毒会进一步加大创伤性凝血障碍的严重程度和全面的“血液衰竭”。在创伤、炎症和局部缺血时，内皮发生活化并释放各种止血相关蛋白(促凝血剂和抗凝剂)、信号传导分子和内皮糖萼组分^[45]。在凝血反应时，由不同细胞类型更多地分泌并可以在血液或血浆中检测^{[46, 47]}。

(三) 粘弹性测试

虽然从单个数据点得出的结论值得怀疑，但PT/aPTT测试的简单性使得它们在临床上应用十分广泛。研究发现，临床观察得到创伤患者出血素质与PT/aPTT结果之间没有相关性，这些均基于血浆测定并不适合对出血的评估。在过去的25年中，超过20项研究(包括近5000名手术或创伤患者)表明，粘弹性止血测定提供了可能比PT/aPTT更准确的结果以指导输血，可以说明(在一定程度上)止血(包括血小板功能)中细胞成分的影响并且提供血凝块形成能力、稳定性和强度的指标^[48]。全血粘弹性测试还可以识别血块强度和分解的变化，可以为复苏和凝血因子和细胞组分的缺陷或者稀释提供判断依据^[49]。还需要更广泛和深入的研究以验证及标准化。