2018, Vol. 2
脓毒症最新定义为感染引起宿主免疫炎症反应失控导致的器官功能障碍[1]。糖皮质激素(GC)和静脉丙种球蛋白(IVIG)可调控脓毒症的炎症免疫应答反应，是脓毒症免疫调理治疗的策略之一。但脓毒症时，GC和IVIG治疗的时机、剂量与疗程等存在较大争议，至今仍无统一方案。本文分析近年来GC和IVIG治疗脓毒症的进展，旨在为临床提供参考。
一、脓毒症与炎症免疫失衡当前，脓毒症较为公认的病理生理学特点为，早期大量炎症细胞激活和促炎介质释放导致的高炎症反应；后期则进入炎症介质耗竭及免疫细胞凋亡的免疫抑制状态。也有新近观点认为，脓毒症整个病理生理过程中，炎症和免疫的亢进与抑制持续呈现交互作用状态[2]。脓毒症炎症免疫失衡表现为：①固有免疫系统模式识别Toll样受体(TLRs)活性失衡：TLRs通过识别病原微生物，活化信号通路，促进炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-ɑ)、白细胞介素-1β(IL-1β)、核因子κB(NF-κB)的合成与释放。TLRs过度激活导致高炎症反应，活性下降则导致免疫抑制感染迁延扩散。②免疫失衡：脓毒症状态下，单核吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞吞噬功能及增殖异常；辅助性T细胞(Th1/Th2)比率失衡，CD4+T和B淋巴细胞凋亡增加使抗体产生减少。脓毒症的免疫失衡导致机体病原微生物清除能力障碍。
二、糖皮质激素与脓毒症治疗 (一) 糖皮质激素治疗脓毒症的机制研究显示，脓毒症状态下脂多糖(LPS)、TNF-α、白细胞介素-1(IL-1)与白细胞介素-6(IL-6)等单独或联合作用于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，使皮质醇的合成和分泌增加[4]。皮质醇代谢酶的表达与活性降低，皮质醇分解减少，也是血液中皮质醇水平增高的另一因素[5]。
脓毒症时皮质醇的主要作用为：①通过促进肝糖原异生和抑制脂肪组织摄取葡萄糖提升血糖，为应激状态下机体提供能量；②下调儿茶酚胺及其受体合成，提高心血管系统对内毒素及炎症因子的耐受性，恢复血管床对儿茶酚胺受体的敏感性；③下调IL-6、IL-8等炎症介质的表达，参与抗炎与免疫调节[6]。
(二) 糖皮质激素治疗的时机和适应症糖皮质激素治疗脓毒症的理论基础是，脓毒症患者发生相对肾上腺皮质功能不全(RAI)比率较高。当前，RAI较为公认的诊断标准是，血浆基础皮质醇水平＞18 ug/dL，ACTH刺激后血浆皮质醇增加峰值＜9 ug/dL[7]。Marik等研究大剂量ACTH(250 ug)刺激试验、小剂量ACTH(1 ug)刺激试验以及血浆皮质醇水平的测定结果显示，随机血浆皮质醇水平＜690 nmol/L更符合脓毒症时RAI的特点[8]。
脓毒症RAI发生率波动于30.8~76%[9]。RAI发生与以下因素有关：HPA轴因持续应激状态过负荷，皮质醇过度消耗，机体皮质醇合成能力绝对/相对不足；脓毒性休克时，HPA轴各部分器官血供不足，皮质醇的合成和分泌能力下降；脓毒症状态下，嗜中性粒细胞过度浸润引起肾上腺细胞坏死及凋亡增加[10]。
虽然脓毒症RAI的发生是使用糖皮质激素治疗的关键原因，但也有新近有观点提出，无论是否存在RAI，中小剂量GC均有利于改善脓毒性休克患者机体免疫调节效能[11]。
(三) 脓毒症糖皮质激素治疗的剂量及疗程二十世纪50年代，GC首次报道用于葡萄球菌感染的脓毒症患者的治疗(醋酸可的松100 mg/剂q12h ×6剂，总量600 mg)[12]。二十世纪70年代中期，Schumer等[16]报道大剂量地塞米松和甲泼尼龙(3 mg/kg地塞米松、30 mg/kg甲泼尼龙或0.25-1.5 mg/kg地塞米松联合10-30 mg/kg甲泼尼龙)有助于降低脓毒性休克患者的病死率。大剂量GC治疗严重脓毒症及脓毒性休克在临床开始较为广泛的推广应用。但随后的Meta分析显示，大剂量GC治疗对脓毒症预后并无益处，反而具有潜在危险[12]。
随着大剂量GC在脓毒症中应用弊端凸显，小剂量GC治疗脓毒症开始得到关注。2008年，欧洲多中心实验研究(CORTICUS)[14]报道，使用小剂量氢化可的松(≤300 mg/d)，能较快地逆转脓毒性休克患者低血压，但28天病死率并无影响。迄今为止，最大的儿科脓毒症试验(RESOLVE)同样显示，GC治疗并未改善儿童脓毒症患儿的28天死亡率[15]。2016年拯救严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南，不推荐GC作为脓毒性休克患者常规治疗，仅推荐小剂量GC(氢化可的松200 mg/d)应用于液体复苏及血管活性药物抵抗的难治性脓毒症休克患者[1]。
有关于脓毒症使用的疗程，当前较推荐短疗程使用，原因是GC较长时间使用可增加患者继发性免疫功能受抑的风险，出现继发感染或激活潜在感染[16]。拯救脓毒症和脓毒性休克治疗指南推荐，对于无基础疾病脓毒症患者，小剂量GC使用至血流动力学稳定即可停药；若患者存在需要GC治疗的基础疾病，则按原发病疗程使用
三、静脉丙种球蛋白与脓毒症治疗 (一) 静脉丙种球蛋白治疗的理论依据静脉丙种球蛋白(IVIG)是经特殊处理后得到的富含IgG的血制品，最初用于低丙种球蛋白血症的替代治疗。IVIG防治感染的机制包括：①免疫中和作用：IVIG可特异性中和病原及微生物毒素，提高机体对病原微生物的清除能力；②免疫增强作用：IVIG可提高中性粒细胞、调节性T/B淋巴细胞、巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；③平衡高炎症状态：大剂量IVIG(1-2 g/kg)可诱导巨噬细胞、B/T淋巴细胞亚群上调抑制性受体FcγRⅡB表达，通过降解磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3), 干扰磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)信号通路，减少巨噬细胞活化下调炎症反应[17]。
(二) 静脉免疫球蛋白治疗的时机临床研究显示，脓毒症起始阶段，患者血液中免疫球蛋白浓度出现不同程度降低。Shankar-Hari等的荟萃分析发现，脓毒症诊断当日，低IgG血症发病率高达70%[18]。Taccone等[19]研究显示，21例脓毒症患者中16例在入院当日即发生低免疫球蛋白血症，低IgG与低IgM分别高达57%和42.85%，；2例IgG、IgA、IgM均低患者因难治性休克死亡。
脓毒症患者病程早期给予IVIG可能取得较好的临床疗效。Cavazzuti I等[20]对168例脓毒性休克患者的研究分析发现，病程24小时内给予富含IgM的IVIG(0.25 g/kg·d×3d)，可降低30天病死率(OR 0.35，CI 95 % 0.14-0.85，P=0.021)。脓毒性休克IVIG的Meta分析显示[21]：对严重脓毒症患者，使用IVIG可降低病死率。一项纳入129例脓毒症患者的回顾性研究发现，脓毒症IVIG使用时间延迟(脓毒症诊断后23 h vs. 63 h)是脓毒症死亡的独立风险因素(OR 1.007，P＜0.01; 99% CI 1.001 -1.010)[28]。
(三) 静脉免疫球蛋白治疗的剂量与疗程研究提示，使用小剂量(70-667 mg/kg/d×3d)的IVIG治疗能降低脓毒症患者病死率。Meta分析同样显示，小剂量(＜250 mg/kg·d，总剂量＜0.9 g/kg)IVIG显著降低脓毒症患者的病死率[22]。Ishikura H等[25]对合并凝血功能异常的患者，入院2天内开始给予5.0 g/d(相当于80~100 mg/kg/d)×3天的IVIG治疗，发现该剂量IVIG对IL-6等炎症因子有更好的下调作用。
IgM富集的IVIG剂型的出现，使IVIG制剂有了新的选择。近年来多项关于与标准IVIG疗效的临床研究表明，对于超抗原介导的脓毒症，IgM富集的IVIG显示有更好的临床疗效[26]。Giamarellos-Bourboulis等[27]前瞻性队列研究显示，使用IgM富集的IVIG制剂(30 g/d×5d)可显著降低多重耐药革兰阴性杆菌败血症患者病死率。
四、总结脓毒症状态下，机体形成复杂神经内分泌、免疫以及代谢网络以共同应对病原的打击。GC和IVIG参与脓毒症患者神经内分泌、免疫及代谢网络的调节，在脓毒症的发生发展中有一定的作用。GC和IVIG的在脓毒症中的使用尚存争议。当前较为公认的观点是，对脓毒症患者使用小剂量短疗程的GC可使血管活性药物抵抗的难治性脓毒症休克患者获益。小剂量短疗程IVIG推荐应用于合并低丙种球蛋白的严重脓毒症患者。儿童脓毒症使用GC与IVIG的剂量及疗程，多参考成人的经验与指南。亟需前瞻性、多中心、大样本的临床试验评价GC与IVIG在儿童脓毒症中使用的疗效及安全性，规范儿童脓毒症使用GC和IVIG的时机、剂量与疗程。
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