脓毒症是指因感染而引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍^[1]。每年, 全球罹患脓毒症的患者超百万, 而死亡人数超过四分之一, 因此脓毒症的治疗不断受到临床医师的重视^[2]。在2012版的基础上, 美国重症医学会与欧洲危重病学会联袂更新了《拯救脓毒症运动:脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南(2016版)》。参与该版本指南制定的国际专家达到55位, 引用文献655篇。以液体治疗为核心的循环管理是脓毒症治疗的基石。通过优化脓毒症/脓毒性休克患者循环管理, 逆转细胞与组织的缺血缺氧, 维护细胞与器官的功能, 为其他治疗的实施提供良好的条件。因此, 循环管理贯穿整个脓毒症/脓毒性休克治疗, 其成功与否关系到患者预后。本文就指南中的循环管理相关内容进行梳理与解读, 为临床医生诊治脓毒症/脓毒性休克提供参考。

一、初始复苏

指南指出, 脓毒症/脓毒性休克与多发伤、急性心肌梗死及卒中相似, 是临床急重症, 在初始几小时内的尽快识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后, 因此, 应及早治疗。然而, 指南并没有对早期这一概念进行定义, 应该是尽量减少从组织与细胞出现缺血缺氧到临床医师干预进行复苏的时间, 改善患者预后。

指南继续延续旧版本中的前3小时内予以30 ml/kg的晶体液复苏, 但是在液体的复苏过程中强调评估的重要性。首先, 应根据血流动力学状态进行评估是否需要进一步补液。血流动力学的内容包括详尽的临床检查、生理参数评估(血压、脉搏、动脉血气、呼吸频率、尿量等)和其他有创与无创手段。其次, 根据血流动力学评估(例如心功能评估)以判断休克的类型。最后, 使用动态指标而非静态指标来预测液体的反应性。

为什么新指南非常强调评估的重要性？液体复苏的原理在于通过优化血管内容量状态来增加心输出量和氧输送。在旧版指南中建议采用早期目标治疗(early goal directed therapy, EGDT)策略进行最初6 h内集束化管理。而该策略存在一定的局限性, 例如证据等级不够、实施过程复杂, 组成集束化管理的治疗方案存在风险。其执行常常导致更多的静脉输液和输注更多的红细胞、使用更多的血管活性药物^[3]。根据Frank-Starling机制, 在一定的范围内, 血容量的增加可以增加每搏量。当达到Frank-Starling曲线的平台期时, 液体输注并不能增加每搏量, 此时, 继续补液, 增加的静脉及毛细血管静水压导致血管内液体向组织间隙转移, 造成肺水肿或其他组织器官水肿, 带来灾难性的后果。Sakr等发现, 液体正平衡与脓毒症患者的死亡率增加相关^[4]。因此初始复苏应在评估液体反应性后进行。指南推荐评估液体反应性的动态指标是被动抬腿试验和补液试验。基于23项的RCT试验的Meta分析显示, 被动抬腿实验预测液体治疗反应性可靠性高(灵敏度86%, 特异度92%), 且不受机械通气和液体类型的影响, 且实施方便、快捷^[5]。近年来, 床旁超声成为广大临床医生的“第三只眼”, 其评估可包括监测心功能和血管内容量, 帮助确定早期复苏的治疗目标。因此指南旨在强调不论何种监测方式的选择或联合使用来评估容量反应性, 达到液体平衡。

指南将乳酸正常化和MAP达到65 mmHg作为早期复苏的目标, 摒弃尿量、CVP、ScvO₂等指标。在早期复苏阶段, 新指南不再推荐使用EGDT。2001年, Rivers报道了一项纳入263例患者的单中心RCT研究^[6], 探讨了常规液体治疗和EGDT对脓毒性休克的疗效。结果显示, EGDT组的死亡率为30.5%(常规治疗组为46.5%)。该项研究促使国际脓毒症/脓毒性休克指南将EGDT纳入推荐。然而, 三个大型RCT试验(ProCESS、ARISE、ProMISe)以及纳入上述三项研究的Meta分析(PRISM)显示EGDT并不能使患者获益^[7-10]。Kalil等使用贝叶斯和频率论统计方法对31项观察性(n=15 656)研究和6项随机对照研究(n=4 342)进行评估, 结果显示:在EGDT的组成治疗方案中, 只有尽快地联合使用合适的抗生素能改善预后^[11]。PRISM研究中, 针对个体病例数的Meta分析显示, 基础病情严重程度决定了EGDT的治疗效果。由于疾病严重程度不同, EGDT表现出治疗效应差异, 提示在临床中, 面对病情不同的患者, 应选择更加灵活、更个体化的复苏方案^[12]。因此, 考虑到EGDT治疗脓毒性休克存在争议, 指南不再强调患者的指标达到EGDT的规定, 而是着重于尽早启动复苏和及时的血流动力学监测评估。这样, 指南的推荐意见更为简洁, 增加临床医师对指南的依从性。

二、液体治疗

在临床实践中, 该部分内容应与初始复苏中的液体治疗内容综合考虑。

液体治疗板块中, 与旧版本相比, 强调使用补液试验评估输液的安全性。因此, 在脓毒症患者的液体治疗中, 无论是初始复苏还是后继复苏, 都应频繁地监测液体反应性和进行液体冲击试验。

就液体种类而言, 指南推荐首选晶体液(平衡液或者生理盐水), 必要时使用白蛋白, 避免使用羟乙基淀粉。根据氯离子的含量和其缓冲剂类型, 晶体液分为生理盐水, 平衡液和复合乳酸钠溶液; 胶体液主要有天然胶体(白蛋白)和人工合成胶体。脓毒症患者予以晶体液治疗后, 仅不到1%的液体存留于血管中^[13]。由于胶体的扩容效果是晶体的3倍, 但临床研究证实, 使用胶体液进行复苏时, 所需的量等同于晶体液^[14]。据此推测, 由于脓毒症患者内皮细胞受损, 血管通透性增加, 尽管晶体液和胶体液的分子颗粒大小有别, 均会漏出血管。而人工合成的胶体(如羟乙基淀粉)会增加急性肾损伤的发生率, 不再推荐使用。相比于胶体, 晶体液更容易获得且价廉, 因此, 液体复苏时首选晶体液。

对于晶体液类型的选择, 新指南也未就推荐平衡盐溶液还是生理盐水提出进一步的意见。生理盐水是一种非生理的液体, 可造成高氯性代谢性酸中毒, 降低肾血流, 增加肾衰风险^[15]。与平衡盐溶液相比, 生理盐水组死亡风险更高。Meta分析显示, 相比于生理盐水, 平衡盐溶液能改善脓毒症患者的预后^[16]。

三、血管活性药物与糖皮质激素

关于血管活性药物的使用, 新指南未作太多的变动。

针对血流动力学不稳定的患者, 首选去甲肾上腺素并滴定剂量至目标血压(MAP=65 mmHg), 也可加用血管加压素(最大剂量0.03 U/min)减少去甲肾上腺素的剂量。如果上述方案不能维持血压, 可加用血管加压素(最大剂量0.03 U/min)或肾上腺素来达到目标MAP值.如果充分的液体复苏及血管加压药物治疗能够恢复血流动力学稳定, 不建议静脉使用氢化可的松。如果无法达到血流动力学稳定, 建议静脉使用氢化可的松(剂量为每天200 mg)。在充分的液体复苏及使用血管活性药物之后, 如果仍然存在持续的低灌注, 建议使用多巴酚丁胺。因此, 从指南的推荐中, 可以看出, 血管活性药物的使用一般顺序为, 去甲肾上腺素-血管加压素-肾上腺素-多巴酚丁胺, 中间加用激素。

针对多巴胺的使用, 指南指出, 只有针对特定群体(例如快速型心律失常低风险、绝对和相对心动过缓的患者), 才将多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物。而且, 也反对使用小剂量的多巴胺用于肾脏保护。由于现有证据质量不高及缺乏大型RCT试验结果, 钙增敏剂左西孟旦未列入推荐之列。

此外, 指南还推荐, 所有应用升压药的患者尽快动脉置管并连续监测血压。血压值是重要的诊断指标和治疗目标指标, 动脉置管监测有创血压能连续提供更精确的数据。在机械通气的模式下, 还可以通过动脉置管, 监测SVV和PVV, 来评价心脏对容量的反应。

四、总结与展望

即使指南对循环管理相关内容给出了诸多推荐意见, 但这些答案并不是学者们探索的终点, 有很多问题仍悬而未决:就液体治疗而言, 对“何时”、“何种”、“何量”三个核心问题, 学术界依然争论不休, 目前指南也并没有予以彻底的解答; 初期复苏液体量30ml/kg缺乏高质量的证据支持。在初期复苏后予以30 ml/kg液体后, 如何把握增加液体量与使用血管升压药达到靶向血压之间的平衡？随着基础研究的进展, 是否可联合生理学和分子标志物来界定脓毒症不同阶段的病情, 采取更精准的液体治疗策略？宏观血流动力学指标的表象下, 脓毒症/脓毒性休克患者的微循环状态又如何？因此, 期盼国内外更具创新性的研究来丰富指南的内容, 使患者获益。

就循证医学的角度而言, 任何指南的制定都是根据各种临床试验的结果, 这些临床试验结果的产生来源于RCT试验纳入特定的患者群体。然而在“真实世界”中, 脓毒症/脓毒性休克的患者的个体差异很大(不同的病因、不同的基础疾病、器官受损的不同程度……), 因此, 临床医生应采与更加灵活、更加个体化的治疗策略。同时, 也亟待更多真实世界研究(Real-world Study, RWS)证据, 填补指南与实践的差距, 为指南的制定与规范提供参考。