脓毒症是指由机体对感染发生的失调反应所致的威胁生命的器官功能障碍^[1]。它是ICU患者死亡的重要独立危险因素^[2], 尽管近年来医疗水平不断提高, 但是脓毒症患者的病死率及发病率仍居高不下, 据近10年的数据, 脓毒症发生率为437/10万/年(95%CI＝334~571)、病死率为17%;严重脓毒症发生率为270/10万/年(95%CI＝176~412), 病死率为26%^[3]。因此, 如何降低脓毒症发病率以及病死率是当前临床工作的重点。

脓毒症发病过程中, 与病原菌相关的病原相关分子模式(PAMP)以及与组织损伤有关的损伤相关分子模式(DAMP)可被免疫细胞上相对应的模式识别受体(PRR)比如Toll样受体识别, 继而激活中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞^{[4, 5]}, 在脓毒症早期, 这些细胞在产生大量抗炎细胞因子的同时, 也会产生大量促炎细胞因子(比如IL-6), 形成“细胞因子风暴”, 两者失平衡时会造成多器官功能障碍, 早期患者常常死于过度炎症反应, 晚期患者常常死于免疫瘫痪^[6], 故而通过调节脓毒症患者体内炎症因子水平或许可以改善患者预后。

血液灌流是将血液引入装有不同类型吸附剂的灌流器中, 通过吸附各种毒素达到净化血液的效果, 并将净化的血液回输体内的一种治疗方法^[7]。目前血液灌流器的吸附剂包括活性炭吸附剂、树脂吸附剂、免疫吸附剂, 其中树脂吸附剂可以清除血液中的中大分子毒性物质, 可用于脓毒症的治疗, 已有研究表明, HA330中性大孔径树脂吸附柱通过吸附多种炎症介质和下调(全身炎症反应综合征)SIRS, 具有保护脓毒症患者脏器功能和降低死亡率的作用^[8]。然而目前关于HA330血液灌流器对脓毒症患者临床疗效影响的随机对照试验(RCT)大部分均为小样本量的对照研究, 数据较为分散, 说服力有限。本文通过制定统一的标准, 将若干文献筛选后的病例治疗进行对比, 来系统评价HA330中性树脂血液灌流器在脓毒症中临床应用的意义。

1.研究类型  国内外刊物上公开发表的应用HA330中性树脂血液灌流器治疗脓毒症患者的随机对照试验。

2.研究对象  脓毒症诊断符合1992年美国胸科协会(ATS)专家共识或2001年美国胸科协会及危重症病学会(ACCP/SCCM)诊断标准^{[9, 10]}。患者均为成年, 性别不限。

3.干预措施  对照组患者予常规治疗, 包括原发病的处理和主要脏器或系统功能的支持与维护, 比如液体复苏、抗感染、营养支持等。试验组在对照组的基础上加用HA330中性树脂血液灌流器进行血液灌流, 每次治疗2~2.5小时, 每天治疗1-2次, 持续3天左右。

4.结局指标   ①ICU住院时间; ②机械通气时间; ③平均动脉压; ④心率; ⑤氧合指数; ⑥IL-6;⑦病死率。

5.排除标准  排除非RCT、病例报告、非HA330血液灌流器、动物实验研究、文献数据前后矛盾、原始数据不完整、综述、重复报道等。

计算机检索Pubmed、Cochrane、万方电子资源网、中国知网(CNKI)数据库, 检索时间为自建库至2017年1月27日。检索语种为中文与英文。中文检索词:“血液灌流”“血液吸附”“脓毒血症”“脓毒性休克”“脓毒症”“感染性休克”; 英文检索词:“Hemoperfution”“hemoadsorption”“sepsis”“septic shock”。

由2名人员进行质量评价和资料提取。纳入研究的方法学采用Jadad评分量表的质量评价标准进行评定, RCT分l-7分(1~3分为低质量研究, 4-7分为中高质量研究)。评价内容包括:随机分组方法; 是否采用盲法; 分配隐匿情况; 是否描述了撤出或退出的数目和理由。本文有1篇文章为4分, 2篇文章为3分, 3篇文章为2分, 结果见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献质量评价 纳入研究(年份) 随机分配 盲法 分配隐匿 失访或死亡 Jadad评分 苏伟[13](2011) 随机数字法 否 不清楚 是 4 常玓[15](2014) 随机数字法 否 不清楚 否 3 张民[12](2011) 不清楚 否 不清楚 否 2 黄昭[14](2011) 不清楚 否 不清楚 否 2 郑锦源[11](2015) 不清楚 否 不清楚 否 2 Zhao Huang[16](2013) 不清楚 否 不清楚 是 3

表 1 纳入文献质量评价

将文献按荟萃分析的要求整理、核对数据, 采用Cochrane国际协作组织提供的ReviewManager 5.3软件进行数据的处理。应用双侧检验, 显著性水准为0.05。若各项研究间无显著异质性(I²＜70%), 则采用Peto Mantel-Haenszel固定效应模型; 若异质性检验显著(I²≥70%), 则采用DersimonianLaird随机效应模型。因纳入文章偏少, 未作倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

共检索到应用血液灌流器治疗脓毒症的研究1137篇, 阅读摘要排除动物实验、综述、重复的文献、病例报道研究、非采用HA330血液灌流器、非随机分组等, 剩余12篇文献。详细阅读12篇研究全文, 剔除数据不全、研究指标残缺严重的研究, 最终纳入6篇文献见图 1, 共275个病例^[11-16], 结果见表 2。HA330血液灌流器治疗组142例, 对照组133例。

图 1(Figure 1)

图 1

表 2(Table 2)

表 2 纳入研究基本情况 纳入研究 组别 例数 性别男/女 年龄, (岁) APACHEII评分(分) 干预措施 结局指标 苏伟[13](2011) 对照组 34 18/16 63.3±10.6 23.0±3.5 常规治疗 平均动脉压、氧和指数、病死率、ICU住院时间、机械通气时间、IL-6水平 试验组 35 22/13 67.3±9.8 25.1±3.1 常规治疗+血液灌流 常玓[15](2014) 对照组 30 15/15 63±14 19.0±7.0 常规治疗 平均动脉压、病死率、ICU住院时间、机械通气时间、心率、IL-6水平 试验组 30 18/12 61±12 20.0±5.0 常规治疗+血液灌流 张民[12](2011) 对照组 15 8/7 55.4±8.6 18.90±4.02 常规治疗 平均动脉压、心率、IL-6水平 试验组 15 10/5 18.89±4.56 常规治疗+血液灌流 黄昭[14](2011) 对照组 18 12/6 68.2±16.2 25.6±4.6 常规治疗 平均动脉压、病死率、心率 试验组 22 13/9 70.4±13.9 24.1±4.1 常规治疗+血液灌流 郑锦源[11](2015) 对照组 15 18/12 40.2±7.8 22.3±4.2 常规治疗 平均动脉压 试验组 15 23.1±4.8 常规治疗+血液灌流 Zhao Huang[16] 对照组 21 9/12 66.4±16.5 27.3±5.5 常规治疗 氧和指数、病死率、ICU住院时间、机械通气时间 试验组 25 13/12 64.5±13.1 26.1±6.1 常规治疗+血液灌流

表 2 纳入研究基本情况

1.病死率:共有4篇RCT纳入^[13-16], 包括试验组112人, 对照组103人, 治疗组和对照组间无统计学异质性(P=0.68, I²=0%), 故用固定效应模型, 结果显示差异有统计意义(RR=0.36, 95%CI=0.20~0.66, P＜0.01), 表明采用HA330中性树脂血液灌流器治疗能降低病死率, 详见图 2。

图 2(Figure 2)

图 2 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者病死率影响的荟萃分析

2.ICU住院时间:共有3篇RCT纳入^{[13, 15, 16]}, 包括试验组90人, 对照组85人, 各研究间有统计学异质性(P＜0.01, I²＝87%), 采用随机效应模型合并效应量分析, 结果显示差异无统计意义(SMD=-0.79, 95%CI=-1.68~0.10, P=0.08), 详见图 3。

图 3(Figure 3)

图 3 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者ICU住院时间影响的荟萃分析

3.机械通气时间:共有3篇RCT纳入^{[13, 15, 16]}, 包括试验组90人, 对照组85人, 各研究间有统计学异质性(P=0.002, I²＝85%), 采用随机效应模型合并效应量分析, 结果显示差异无统计意义(SMD=-0.67, 95%CI=-1.48~0.13, P=0.1), 详见图 4。

图 4(Figure 4)

图 4 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者机械通气时间影响的荟萃分析

4.平均动脉压:共有5篇RCT纳入^[11-15], 包括试验组117人, 对照组112人, 各研究间有统计学异质性(P＜0.01, I²＝79%), 采用随机效应模型合并效应量分析, 结果显示差异有统计意义(SMD=0.93, 95%CI=0.31~1.56, P=0.004), 详见图 5。

图 5(Figure 5)

图 5 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者平均动脉压影响的荟萃分析

5.心率:共有3篇RCT纳入^{[12, 14, 15]}, 包括试验组67人, 对照组63人, 各研究间有统计学异质性(P=0.005, I²＝81%), 采用随机效应模型合并效应量分析, 结果显示差异无统计意义(SMD=-0.61, 95%CI=-1.47~0.26, P=0.17), 详见图 6。

图 6(Figure 6)

图 6 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者心率影响的荟萃分析

6.氧和指数:共有3篇RCT纳入^{[11, 13, 16]}, 包括试验组75人, 对照组70人, 各研究间无统计学异质性(P＜0.12, I²＝52%), 采用固定效应模型分析, 结果显示差异有统计意义(MD=15.91, 95%CI=5.80~26.01, P=0.002), 详见图 7。

图 7(Figure 7)

图 7 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者氧和指数影响的荟萃分析

7.IL-6变化值:共有3篇RCT纳入^{[12, 13, 15]}, 包括试验组80人, 对照组79人, 各研究间有统计学异质性(P＜0.001, I²＝91%), 采用随机效应模型合并效应量分析, 结果显示差异有统计意义(SMD=-1.40, 95%CI=-2.75~-0.05, P=0.04), 详见图 8。

图 8(Figure 8)

图 8 HA330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者IL-6水平影响的荟萃分析

树脂吸附剂又被称为高分子吸附剂, 是一种具有多孔性、高比表面积的球形合成交联共聚物, 在制备过程中可控制其化学反应、物理性状, 达到调话其吸附特性, 其吸附剂性能稳定, 血液相容性好, 与活性炭吸附剂比较, 较少产生微粒脱落, 但吸附性差于活性炭^[17]。此外, 相比连续性静-静脉血液滤过(CVVH), 因CVVH滤器对某些炎症因子滤过率不高, 加之膜的吸附具有饱和性, 而血液灌流可以弥补CVVH的上述不足之处, 当前已有众多研究已经证实CVVH联用血液灌流比单独CVVH可以更好地清除炎症介质, 继而改善患者预后^{[18, 19]}。

本文通过对纳入的6个随机对照临床试验进行分析, 表明在应用常规治疗的基础上加用HA330中性树脂血液灌流器进行血液灌流可以降低脓毒症患者的病死率, meta分析纳入研究间的异质性较小, 说明有较好的可比性, 然而用于统计病死率的病例数偏少, 试验组病例数112人, 对照组103人。同时本研究也发现治疗后试验组IL-6水平较对照组下降, 平均动脉压及氧和指数较对照组升高, 所以应用HA 330中性树脂血液灌流器可以降低患者病死率的原因可能是通过降低脓毒症患者血液炎症因子水平, 减轻炎症反应带来的损伤及器官功能障碍, 临床上可以表现为平均动脉压及氧和指数的升高, 从而增加组织器官的血液灌注及供氧, 进一步减轻组织器官损伤, 改善器官功能障碍, 继而降低患者病死率, 因而HA 330中性树脂血液灌流器对脓毒症患者的治疗具有重要意义。然而本研究也发现采用HA 330中性树脂血液灌流器在脓毒症患者的心率、ICU住院时间、机械通气时间上无明显获益。

本研究也存在一些缺陷:①纳入研究数目偏少, 临床的随机对照试验病例数有限, 且纳入的所有文献Jadad评分普遍较低、质量不高, 纳入的不同文献间的数值存在较大异质性, 检验效能较低, 对于其在脓毒症方面的有效性尚待以后更多高质量的病例来完善证明。②所有试验均未采取双盲的方法, 可能会存在偏倚, 对结局指标造成影响。因此, 临床参考本研究结果时仍需谨慎, 必须结合患者实际情况进行综合考虑。

综上所述, 本研究结果显示, 目前的研究支持采用HA330中性树脂血液灌器进行血液灌流对脓毒症患者具有一定的临床疗效, 降低患者病死率。