春季随着四月悄然而至，本期的Shock也带来了另外一系列优秀的文章，内容涵盖了包括创伤，脓毒症，炎症，局部缺血和再灌注及其他休克相关的所有领域。包括了三篇综述，五篇临床研究和六篇基础科学研究。文章源于世界上一些最好的实验室，且呈现了由基础到临床科学类别各方面的多种多样。这些文章代表了Shock期刊的影响并且将继续扩大其影响。

第一篇综述非常及时，因为α-2激动剂在医院尤其是在ICU中的使用开始变得普遍。Ferreira撰写了大量综述，重点关注了辅助性α-2激动剂(例如右美托咪定和可乐定)对儿茶酚胺依赖性脓毒性休克的影响^[1]。交感神经系统在脓毒症的初始反应中起着至关重要的作用，但其在脓毒症患者中的后续的、不受调控的活化可能是有害的。作者综述了α-2激动剂对脓毒症病理生理学的多因素效应，并总结了α-2激动剂在脓毒性休克中的临床应用。虽然在治疗脓毒性休克中使用α-2激动剂仍然是有限且有争议的，但这种前瞻性的综述让我们认识到脓毒性休克后使用辅助性α-2激动剂的潜在益处。

对于脓毒症患者的治疗结局来说早期诊断至关重要。Dolin等人的第二篇综述讨论了三种生物标志物新的联合应用，在症状出现之前诊断脓毒症的发作^[2]。尽管经过深入研究，但尚未发现可预测脓毒血症的普遍可靠的确定性生物标志物。Dolin等综述了目前使用的用来预测脓毒症发病率和死亡率的生物标记物，随后提出了利用三种生物标志物的单一测试，这三种生物标志物在循环中出现得最快，并且特异于脓毒症而非创伤或非感染性炎症。作者提出，IL-6、髓样细胞表达的可溶性触发受体-1(即sTREM-1)及PCT的结合可以准确地诊断脓毒症的早期阶段，因为这三个生物标记物每一个代表了其状态的不同方面。

最后一篇综述是Stiel等人对脓毒性休克期间嗜中性粒细胞活化的综合分析^[3]。我们对这种白细胞的认识在过去的二十年中有明显的发展，揭示了这种白细胞除了有我们所熟悉的杀死细菌的简单作用外还有其他重要的功能。Stiel等人提出了中性粒细胞在先天免疫，适应性免疫以及脓毒症期间作为免疫调节剂的广泛作用。随后，他们关注中性粒细胞在免疫血栓形成中的作用，包括中性粒细胞胞外诱捕网的释放和凝血活化，这些可导致脓毒症期间弥散性血管内凝血。

第一篇临床科学文章由Moreau等人撰写，该文集中将嗜中性粒细胞与淋巴细胞比(NLR)作为经历慢性肝衰竭急性加重(ACLF)的肝硬化患者的预后标志物，与脓毒症类似，ACLF在全世界人口中越来越普遍^[4]。由于NLR是评估患者炎症状态的容易获取的生物标志物，作者提出评估其在ACLF中的预测作用。这个想法并非没有先例，因为NLR已被证明可预测各种疾病(如心血管疾病，癌症和术后感染)的不良后果。Moreau等人揭示NLR是ACLF患者90天死亡率的独立预测因子，患者的NLR，序贯器官衰竭评估(SOFA)评分和需要机械通气这几个因素的结合可能是识别ACLF患者更高死亡率的有用的预后工具。

第二篇临床科学文章由Lashin等撰写，其研究涉及比细胞小得多的元素：微泡(MV)MV是非均质的亚微米包裹体，外膜由来自亲代细胞的表面蛋白包围^[5]。MVs最近作为一种新型的不溶解的介质引起了人们的注意。作者之前报道，表达α-2-巨球蛋白(A2MG)的嗜中性粒细胞MVs在实验性脓毒血症中具有保护作用，且与肺炎(CAP)继发的脓毒症小群患者的生存相关。在本文中，作者进一步调查了脓毒症患者的MV情况，对患有CAP或粪性腹膜炎(FP)的患者进行研究。对于这两种感染，作者评估了这些概况与患者结局的关系，及正在研究的几种用于脓毒症(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]和IFN-γ)的治疗对MV在体外的生成和功能的效应。他们的研究表明血浆MV情况因感染源而异。A2MG+VE MVs与社区获得性肺炎的生存率相关，但与粪性腹膜炎生存率无关。此外，GM-CSF及IFN-γ能增加A2MGtVE MV的生成，这些MVs在体外能清除病原体。

已有研究表明与多器官功能障碍综合征(MODS)相关的心动过速影响28天的死亡率，据报道，ICU患者和脓毒症患者使用b受体阻滞剂改善心率控制可改善其存活率。Nuding等在本期《休克》期刊上发表了一项单中心、前瞻性、对照随机开放、双臂Ⅱ期临床试验，以了解起搏电流(If)抑制剂伊伐布雷定对MODS患者心率(主要结果)，血流动力学以及疾病严重程度(次要结果)的影响^[6]。作者招募了70例MODS患者，窦性心律至少90次/分，且有?-受体阻滞剂治疗的禁忌。这些患者被随机分配接受伊伐布雷定标准治疗(5mg，每日两次)96小时。对照组每日心率平均降低7次/分，伊伐布雷定组降低16次/分。另外，与对照组相比，伊伐布雷定组的患者心率降低至少10次/分钟。然而这些患者的主要或次要结果无显着差异。作者坦诚伊伐布雷定的肠道给药的要求使他们不能通过滴定获得特定的心率要求，因此，伊伐布雷定在MODS患者中静脉注射的潜在作用仍有待证实。

Puskarich等人的实验室发现了一些非常有研究前景的关于脓毒血症患者补充左旋肉碱的代谢变化的工作。脓毒症诱发许多代谢变化，包括高血糖和高乳酸血症，以及循环氨基酸，脂肪酸和脂蛋白水平的改变。之前的研究发现脓毒症期间的这些代谢变化诱导相对的左旋肉碱缺乏症，包括宿主肌肉和血浆中的水平降低及尿液排泄增加。Puskarich等人之前发表了一项I期随机对照试验，证明单次推注和12小时输注左旋肉碱是安全的。它还发现了一些初步的疗效，因此目前正在进行一项多中心Ⅱ期临床试验。在本文中，作者使用I期试验研究中的患者样本来评估多种左旋肉碱诱导的代谢变化。左旋肉碱补充剂诱导酰基肉碱的广泛聚集，在输注停止后仍持续存在，显示出对血清代谢的立即和持续效应^[7]。与幸存者相比，未存活者也表现出对左旋肉碱的独特代谢反应，这可能表明有先前存在的或更严重的代谢紊乱限制了其对治疗的任何有益反应。

接下来的一篇是由Naumann等人带来的和创伤有关的论文。他们的工作主要集中在内皮损伤和糖萼脱落，这可以发生在创伤后，由于暴露于循环损伤相关的分子模式，嗜中性粒细胞的胞外陷阱，交感激活，血容量减少，和局部缺血等环境的结果。据报道，这种内皮损伤被称为“内皮细胞增生症”，与创伤后患者的严重程度和死亡率有关。Naumann等人进行了一项前瞻性纵向观察研究，通过测量血清多配体聚糖-1和血栓调节蛋白浓度来评估创伤内膜炎(EoT)的估计开始时间和氨甲环酸(TXA)治疗对EoT的影响^[8]这项工作的一个亮点是创伤患者在院前营救期间入组。涵盖英国大型创伤网的救护人员在患者受伤后60分钟内采集了外周血样。统计建模预测EoT可能发生在损伤后大约5至8分钟，且这些生物标志物的持续升高与多器官功能障碍综合征有关。然而他们的研究没有显示出院前给氨甲环酸与内皮抑素生物标志物水平的降低有关。

Mu等人的基础科学文章也研究内皮屏障破坏。他们的工作主要集中在微血管通透性过高，这可能导致心脏功能障碍并最终导致心衰^[9]。作者提示从脓毒症小鼠分离的循环外泌体能够诱导心血管渗透性过高。这是通过促进细胞周边的伪足小体簇状构造以及在大浓度的脓毒性外泌体中发现的活性氧物质来完成的。两者在将ZO-1从细胞周围迁移至新形成的伪足小体中起到关键作用，且这导致内皮间隙的形成。

在脓毒症中操纵NF-kB激活是一种有研究动力的治疗方法，因为NF-kB是参与炎症介质产生的关键化合物之一，如细胞因子和趋化因子响应于各种类型的模式识别受体的激活。Matsuo等研究了在脓毒症诱导的炎症和器官损伤的鼠模型中4- [4-(5-硝基-呋喃-2-基亚甲基)-3-二氧代-吡唑烷-1-基] -苯甲酸乙酯(PYR-41)，泛素激活酶E1抑制剂所产生的效应^[10]。作者证实PRY-41通过表达IkB(一种NF-kB抑制剂)减弱了促炎细胞因子和趋化因子的产生并减轻了肺损伤。且PRY-41给药提高了脓毒症小鼠的整体存活率。

我们的一些最好的东西没有被传统意义上的发现，而是“重新发现”。传统中药已在患者身上使用了数千年。传统中成药是否可以纳入现代循证医学，包括用于治疗脓毒症，已引起大家的兴趣。Wang等人研究了从柴胡根中分离的柴胡多糖(BPS)对脓毒症晚期的作用，并使用异种共生小鼠模型阐明了BPS的免疫调节功能^[11]。振奋人心的是作者揭示了BPS可以在脓毒症晚期改善免疫功能。这是通过药物对增殖，移动，迁移和骨髓细胞局部分化的免疫协调的作用所产生的。他们的研究表明，使用PBS可增强体内CD11c-CD45RBhighDCs的局部募集和分化，并通过TLR4途径触发脓毒症晚期的免疫逆转。

为了保护心脏免受缺血-再灌注损伤，远程缺血后处理(RIPostC)是一项远程应用于器官或组织的有前途的策略。Huang等人在他们的文章中重点关注了RIPostC期间心肌保护的最终机制及不同时间窗对大鼠严重出血性休克大鼠模型干预心肌保护作用的差异^[12]。作者证实，在严重失血性休克模型中，RIPostC通过募集再灌注损伤补救激酶(RISK)途径(Akt，MEK，ERK1 / 2)和存活激活因子增强(SAFE)途径来保护心肌细胞并提高缺血再灌注损伤的存活率(STAT-3和STAT5)。他们还发现，远端缺血的预处理可改善心肌功能障碍，但可能不是通过SAFE和RISK通路。

这期休克论文还包括烧伤病理生理学的重要内容。严重烧伤后持续高代谢状态与蛋白质分解代谢和恶病质有关，导致预后不良。Bohanon等研究严重烧伤患者的线粒体功能障碍。他们专注于肝脏线粒体的呼吸能力和功能以及对小鼠烧伤模型中肝脏烧伤诱导的高代谢的机制的理解^[13]。他们的数据显示肝线粒体的呼吸能力和功能有显著改变。此外，他们提供的证据表明，增加肝细胞中ATP和NADH转换的全身性因素可以通过激活负责燃料代谢和线粒体生物合成整合的调控信号蛋白来介导该反应。

最后一篇是Kyvelidou的基础科学研究，展示了静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗脓毒症的作用。在这项研究中，作者集中研究了脓毒症诱导的免疫抑制，并研究了免疫球蛋白在小鼠LPS模型中对骨髓来源抑制细胞(MDSC)和T调节细胞(T-reg)的抑制表型的影响^[14]。本研究中应用的LPS方案显着降低了CD4⁺，CD8⁺，CD3z⁺和CD19⁺细胞，同时增加了骨髓来源的抑制细胞(MDSC，CD11b⁺ Gr1⁺)，CD25⁺和Foxp3⁺细胞，并伴随精氨酸酶-1活性的增加。免疫球蛋白逆转了MDSCs和Treg介导的免疫抑制表型，并显示免疫球蛋白治疗对脓毒症的直接作用。

总之，这一期的shock期刊内容非常有意义，我们希望您能够学会发现且喜欢阅读由世界各地丰富的研究团队发表的这些文章。我们感谢所有作者的杰出贡献，并欢迎所有人深入阅读本期shock内容！