脓毒症发病机制十分复杂，目前的研究包括炎症反应失衡、免疫功能紊乱、内质网应激、线粒体损伤、凝血异常以及神经-内分泌-免疫网络、细胞自噬等。脓毒性休克是脓毒症的一个子集，伴有循环和细胞代谢障碍，有研究报道脓毒性休克患者病死率高达73.3%^[1]。脓毒性休克患者的毛细血管扩张，血管通透性增加，液体渗出到第三间隙从而使有效循环血容量不足。早期恢复血容量，纠正组织缺氧可改善全身炎症反应以及由低灌注引起的多器官功能损害^[2]。因此及时有效的恢复血容量，是恢复组织灌注，改善组织缺氧的前提，对于脓毒性休克患者的预后至关重要。

一、早期目标导向治疗和集束化治疗

Rivers等人最先提出了用于脓毒性休克的早期目标导向治疗的方案(EGDT)，其研究表明EGDT方案能显著降低脓毒性休克患者的28天病死率^[3]。但是在随后的多中心的实验研究以及最新的一项Meta分析表明其对脓毒性休克患者的预后可能并没有益处，反而可能会增加ICU住院时间和心血管支持时间^{[4, 5]}。并且EGDT方案对脓毒性休克患者的远期病死率没有益处^[6]，对脓毒性休克常见的并发症急性肾功能损害也没有明显的益处^[7]。集束化治疗在脓毒症及脓毒性休克治疗中的作用已经被肯定，其被推荐用于指导脓毒性休克的治疗^[8]，可降低脓毒性休克患者的病死率^{[9, 10]}。但是急诊科医生对集束化治疗的依从性却不容乐观。瑞金医院的一项调查显示严重脓毒症和脓毒性休克患者中完成早期复苏集束化治疗者仅有1例，依从性仅为1.04%^[11]。由此可见，提高临床医生的依从性对于改善脓毒性休克的预后还有很大的进步空间。

二、复苏液的选择 (一) 晶体液

脓毒性休克复苏液首选的依然是晶体液。临床常用的有生理盐水以及平衡盐溶液等。生理盐水中的氯离子显著高于血清中氯离子的浓度，因此输注生理盐水可能导致轻度的高氯性酸中毒，但由生理盐水导致的酸中毒停用后一般48小时内可逆转^[12]。平衡盐溶液主要是由无机盐、葡萄糖组成，它的作用是维持细胞渗透压平衡，保持pH稳定及提供简单的营养。其中最简单的配方即俗称林格。与完全使用生理盐水复苏患者相比，平衡盐溶液复苏患者有着较低的住院病死率^[13]。平衡盐溶液是复苏的最佳的选择。

最新的指南给出了推荐剂量即3小时要给予最低30 ml/Kg的晶体液进行复苏，维持平均动脉压≥65 mmHg，随后复苏阶段要对进行心肺肾的评估。对脓毒性休克的液体复苏的认识经历了早期的充分的液体复苏到最新的限制性液体复苏。充分的液体复苏对呼吸功能、心功能及肾功能产生不利影响。而且复苏液过量可导致脓毒症休克患者的病死率明显上升^{[14, 15]}。有研究指出经过液体苏循环达到稳定后，维持轻度的液体负平衡可减少器官功能障碍发生率及住院费用，降低患者死亡率^[16]。

(二) 胶体液

胶体是一类大分子物质，其不能自由通过细胞膜。但是胶体有利于血浆渗透压，促进组织间液回流入血管。胶体可以分为两大类：天然胶体和半合成胶体。前者以白蛋白为代表，后者则包括明胶、右旋糖酐和淀粉等。

1. 白蛋白

在晶体复苏溶液的基础上，推荐适当的使用白蛋白胶体溶液进行进一步的复苏^[8]。虽然最初人们对白蛋白的复苏效果抱有怀疑的态度，认为其可能对身体产生不利的影响。然而最新的研究表明白蛋白对脓毒症及脓毒性休克的治疗并不会增加患者的不良反应及28天病死率^[17]。而一项Meta分析研究表明使用晶体液和白蛋白联合纠正休克有助于降低脓毒性休克患者的病死率^[18]。对于存在或可能发生严重低蛋白血症的严重脓毒症患者，出现循环不稳定，在容量复苏初始阶段可考虑应用适量白蛋白实施容量复苏，更有益于维持循环的稳定^{[19, 20]}。但是白蛋白作为复苏液在蛋白水平生产的患者身上尚缺乏有效性的研究。另外一项研究则发现与晶体复苏相比，白蛋白复苏的脓毒性休克患者平均动脉压更高，而心率却显著低于晶体组，说明胶体液对循环的稳定有利^[17]。但是白蛋白复苏的成本较高，并且有引起潜在的微生物传播的风险，还可能引起过敏反应^[21]。并且有人提出白蛋白降低脓毒症及脓毒症休克病死率的证据仍不充分^{[19, 22]}，需要更多的临床实验来证实。

2. 羟乙基淀粉

羟乙基淀粉作为人工合成胶体曾经一度被广泛用于脓毒性休克及其他休克的纠正过程中。但羟乙基淀粉用于休克的液体复苏具有很大的争议性，可能对肾脏产生较大的副作用^[23]，导致急性肾功能不全的发生，增加脓毒性休克患者的病死率^{[24, 25]}。因此最新的文献不推荐在脓毒症及脓毒性休克患者中使用羟乙基淀粉。

三、复苏监测

脓毒性休克患者需要及时适量的液体进行复苏，而复苏容量超负荷会对身体产生不利影响，甚至增加脓毒性休克患者的病死率^[15]。因此液体复苏要在一定的监测下进行从而预防容量超负荷。监测的方法有主要包括：脉搏指示连续心输出量监测(PICCO)、中心静脉压、外周灌注指数(PPi)、全心舒张末期容积、微创血流动力学监测以及血清乳酸等。

(一) PICCO

PICCO是利用经肺热稀释技术来测量单词心输出量，并通过分析动脉压力波型曲线下面积来获得连续的心输出量(PCCO)。具有简便、微创、高效比的特点，可以测定动脉压、心率、每搏量等数据。PICCO可用休克于血流动力学的监测，并且其相关参数对休克患者的治疗提供重要参考价值^[26]。PICCO可以实现脓毒性休克患者早期目标指导性方案治疗^[27]。PICCO中的血流动力学参数包括：肺毛细血管通透性指数(PVPI)、血管外肺水指数(ELWI)、平均动脉压(MAP)。早期液体复苏后6 h的血管外肺水指数(ELWI)水平是评估脓毒性休克患者短期预后的早期独立预测因素^[28]。有研究表明PICCO指导下的液体复苏不但能使血压平稳恢复, 减轻心脏负荷，同时减轻炎症介质，对提高免疫功能具有一定的作用^[29]。但是PICCO受血液净化的影响。血液净化开始或结束后立即对脓毒性休克患者实施监测，血流动力学参数的准确性会明显下降，推荐血温稳定后再测量^{[30, 31]}。

(二) 中心静脉压(CVP)

CVP是上、下腔静脉进入右心房处的压力，它反映右房压，是临床观察血液动力学的主要指标之一，其正常值为8-12 mmHg。CVP升高是小儿脓毒性休克死亡的独立危险因素^[32]，入院7天内CVP平均值低于8 mmHg的患者与高于8mmHg的患者相比有着较高的存活率^[33]。但是仅用CVP指导复苏是不合理的，对于过高或者过低的中心静脉压对于液体反应有一定的阳性或者阴性预测价值，但是总体来说其对复苏的指导价值是有限的^[34]，其不能准确评估有效循环血容量和肺水肿程度^[35]。因此CVP不推荐单独用于脓毒性休克复苏监测。

(三) 乳酸

乳酸是体内糖代谢的中间产物，主要在红细胞、横纹肌和脑组织产生，血液中的乳酸浓度主要取决于肝脏及肾脏的合成速度和代谢率。血清乳酸水平是脓毒性休克一个间接的监测指标，其可以反应组织的血流灌注水平，对于及时发现脓毒症及脓毒性休克患者组织低灌注是非常有利的^[36]。乳酸升高和乳酸清除率下降与脓毒性休克患者的病死率升高有关^[37]，连续乳酸监测对脓毒性休克的病死率的预测价值要高于单次的测量值^[38]。最新的指南则强调了乳酸在脓毒性休克中的重要性^[8]。依据乳酸水平指导复苏治疗，可明显降低患者的病死率^[8]。但是如果医疗机构缺少乳酸的检测设备，可用阴离子间隙AG和剩余碱BE来互换使用。有研究表明乳酸和AG表现出很强的相关性，而乳酸和BE表现出中度的相关性^[39]。

(四) 其他

PPI微循环监测对脓毒性休克患者液体复苏有一定的指导价值^[40]，全心舒张末容量能够较好地反映脓毒性休克患者心脏前负荷, 并可预测液体反应性^[41]。微创血流动力学监测技术也是脓毒性休克早期复苏患者较好的血流动力学监测工具^[42]。

四、血管活性药物

脓毒性休克最常用的血管活性药物包括：多巴胺、去甲肾上腺素以及β受体阻滞剂等。

(一) 多巴胺

多巴胺是合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体物。其一度是脓毒性休克治疗中的一线升压药物。不同剂量的多巴胺的作用机制不同，0.5~2 ug/kg·min的多巴胺主要兴奋β受体和多巴胺受体，可以产生正性肌力作用，扩张内脏血管，进而改善内脏血流和氧气输送量。而当多巴胺剂量＞10 ug/kg·min时主要兴奋α和β受体，收缩周围血管，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少。并且收缩冠状动脉系统，减少心肌灌注，而β受体兴奋可以增快心率，甚至心律失常。但是有研究表明多巴胺可能降低脾细胞的增值和IL-2的释放^[43]，多巴胺也有报道抑制淋巴细胞的增殖，免疫球蛋白合成，细胞因子的产生^{[44, 45]}。因此多巴胺有导致感染加重的风险争议。一项双盲随机对照实验表明在小儿脓毒性休克患者中，多巴胺可能增加患者的病死率和医院性感染的风险^[46]。结合以上风险，临床选用多巴胺时应慎重。

(二) 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素是儿茶酚胺家族中的一员。去甲肾上腺素为α和β受体激动剂，通过激动α受体，可导致患者血压升高、血管收缩，提高了冠状动脉血流；激动β受体的，可提升心肌的收缩功能，增加心排出量。传统观点把多巴胺作为脓毒性休克的首选血管活性药物，但根据大量的实验证明，去甲肾上腺素具有更多的优势^[47]。去甲肾上腺素被多种大型随机对照实验证明是脓毒性休克的一线升压药物，可改善脓毒性休克患者的预后^[48]。去甲肾上腺素与多巴胺相比可以降低患者的病死率^{[46, 49]}。在脓毒性休克患者中，去甲肾上腺素比多巴胺具有更多的优势^[50]，前者可显著降低动脉血乳酸水平^[51]。而在儿茶酚胺用于脓毒性休克的治疗中，并没有证据证明其会加重脓毒性休克小鼠心肌损害^[52]。此外在脓毒性休克动物实验中早期应用去甲肾上腺素与传统补液方案，可使肺水肿程度明显减轻，降低肺组织中炎性细胞浸润程度和炎性因子的表达，改善肺泡充血，从而在多层面改善脓毒性休克大鼠肺损伤的程度^[53]。

(三) 其他

在动物实验模型中小剂量的艾司洛尔可提高心功能和血管活性^[54]，调节血液灌注指标和组织代谢指标^[55]，同时对全身的血流灌注不会产生不良影响^[56]，甚至可改善血管弹性从而改善全身组织灌注^[57]。一项随机对照临床实验中，艾司洛尔可降低脓毒性休克患者病死率^[58]，但是目前缺乏足够的前瞻性数据进行荟萃分析。艾司洛尔在脓毒性休克中的作用仍需要进一步研究。

脓毒性休克严重威胁着人类的健康，目前对其发病机制尚缺乏充分的认识，治疗上也无重大的进展。早期经验性抗菌药物、尽早用药、尽早达到负荷剂量的使用抗生素无疑是脓毒性休克治疗的关键，在首次记录到低血压的1小时内应用抗菌药物可明显提高脓毒性休克患者存活率，抗生素使用每延误一个小时，病人的病死率将增加7.6%率^[59]。对于脓毒性休克患者进行及时适当的液体复苏，改善组织灌注有着重要意义。液体复苏时晶体液仍然是被强烈推荐的首选用药。在液体复苏时适当的使用白蛋白不仅可以缩短复苏达标的时间，更有利于循环的稳定，同时可能降低脓毒性休克患者的病死率。但是白蛋白的使用存在过敏及医源性感染的风险。羟乙基淀粉由于其肾毒性及增加患者病死率等不良反应，不被推荐用于脓毒性休克的复苏。血管活性药物多巴胺存在潜在的引起心律失常，继发性感染等风险。去甲肾上腺素比多巴胺更有优势，且比多巴胺更加安全。在液体复苏中要进行密切的监测，液体超负荷已被证明将增加脓毒性休克患者的病死率。脓毒性休克液体复苏监测的方法很多，由于CVP并不能准确的反应循环血量，因此单一的CVP并不能有效的评估循环血量。PICCO具有简便、微创、高效比，其参数很多，但是会收到血液滤过的影响。血清乳酸可以反应组织灌注水平，可以根据血清乳酸的变化指导液体复苏。因此，目前没有单一的方法精确的指导脓毒性休克进行液体复苏，多个指标联合使用可能更有利于患者的恢复。