脓毒症(sepsis)是由宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能障碍，而脓毒性休克为脓毒症的发展阶段，指脓毒症经充分液体复苏后仍持续性低血压，需要血管活性药物来维持平均动脉压^[1]。全球每年有数百万人罹患脓毒症，病死率高达25%及以上^[2]，肾脏是脓毒症及脓毒性休克最常累及的器官之一，AKI是脓毒症患者死亡风险增加的独立危险因素^[3]，脓毒症及脓毒性休克相关的AKI(SA-AKI)给临床医师带来了重大的临床挑战。因此，要降低SA-AKI的病死率、改善远期预后，必须从加强预防、早期诊断和早期治疗入手，本文拟对脓毒症与AKI进行综述。

KDIGO的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)临床实践指南将AKI定义为:血清肌酐(SCr)在48h内增加≥26.5 μmol/L，或者在已知疾病发生7d内，SCr较基线值增加≥1.5倍; 或者持续6 h尿量＜0.5 ml/(kg·h)。目前AKI的分级标准包括RIFLE、AKIN和KDIGO共3种，其中KDIGO标准是目前使用和认可度最高的。加强对高危患者SCr水平连续监测、详细记录急性患者的尿量是AKI早期诊断的重要环节。在ICU患者中，国内AKI发生率为31.6%，其中合并脓毒症者占32.4%^[4]；国外AKI发病率为16%~67%^[5]，其中合并脓毒症者约占50%^[6]，脓毒症休克患者AKI的发生率高达41%~78%^[7-9]。且越来越多的证据表明AKI发病率仍在增加，来自一项20多个ICU共9万多名患者的大型10年队列研究数据表明，AKI发病率每年增加2.8%^[10]。加强对脓毒症患者AKI的防治对改善患者预后具有重要意义^[11]。

脓毒症的严重程度与AKI的发生率正相关。在一项样本量为315例患者的研究中，根据脓毒症的严重程度，AKI发病率显着增加(轻度为4.2%，严重脓毒症为22.7%，脓毒症休克为52.8%)^[12]。ICU中AKI患者接受肾脏替代治疗患者的病死率更是高达60%，其中60% AKI患者肾功能可以完全恢复，13.5%患者肾功能部分恢复，30%患者直接进展到CKD。AKI不仅影响患者生存率、远期预后及生活质量，而且还给病人及其家庭和社会带来巨大的经济负担^{[13, 14]}。所幸的是AKI是可早期发现和治疗的。截至目前尚无单一有效的治疗方法来改变SA-AKI的自然病程，而改善这种不良结局的策略主要集中在临床风险的评估，早期监测肾脏损伤的指标、避免二次打击以及尽早采取适当的抗菌药物治疗以及定期随访等，重症AKI通过器官间交互作用导致远隔脏器(肺、肝、心、脑、消化道、骨髓系统等)损伤和功能障碍，增加了治疗难度及不良预后的发生^[14]。

脓毒症是机体对感染性因素的反应，虽然目前学术界对SA-AKI的发病机制尚未完全阐明^[9]，但其可能代表了一类有独特的血液动力学、炎症和免疫反应构成的独特的发病机制网。过去认为脓毒症导致的肾脏低灌注是引起AKI的主要原因，但有研究发现脓毒症患者在肾脏血流正常的情况下仍然发生了AKI，提示脓毒症AKI同时可存在充血性损伤^[15]。免疫和炎症介导的损伤可触发系统性的细胞因子-趋化因子反应。脓毒症介导的低灌注导致缺血再灌注损伤和细胞因子介导的炎症驱动的肾小管坏死可能不是SA-AKI的主要病理生理学，有越来越多的证据对这种模式提出了挑战^{[16, 17]}。有研究对117例临床确定的脓毒症AKI患者中进行肾脏病理检查，结果显示只有22%的病理组织学提示急性肾小管坏死^[18]。脓毒性休克中AKI比简单的急性肾小管损伤病理改变更复杂，其中包括大量的白细胞浸润、凋亡和罕见的血栓，肾单位特定部位的炎症，缺氧和或氧化应激、细胞因子和趋化因子驱动的直接肾小管损伤以及肾小管和间充质细胞凋亡^[19]，白细胞浸润，主要是单核细胞细胞的浸润，在肾小管损伤中地位重要，这有可能成为控制感染性休克的潜在靶目标^[20]。

与非脓毒症AKI相比，脓毒症患者的AKI往往更急、更严重^[21]。目前的研究认为SA-AKI主要通过以下4个方面得以发生发展^[22]：①肾脏局部微循环障碍，如内毒素、炎性介质通过损伤内皮细胞、引起血管活性物质失衡，导致微循环功能障碍、组织缺血缺氧，尤其是肾脏本身由于其丰富的血流量和滤过功能，微循环障碍更明显；②免疫炎症性损伤，病原体入侵人体后释放危险信号，免疫细胞、肾小管上皮细胞、内皮细胞等可启动天然免疫炎症反应，释放大量炎性介质导致毛细血管通透性增加、免疫系统持续激活导致组织水肿和炎症损伤；③凝血功能障碍，内毒素、TNF通过激活巨噬细胞、内皮细胞释放组织因子及凝血因子Ⅶ，激活凝血途径，形成微血管内血栓，加重免疫炎症反应和微循环障碍导致弥漫性血管内凝血；④肾小管上皮细胞损伤，炎症因子和氧化应激损伤导致肾小管上皮细胞线粒体功能异常、能量代谢障碍等最终发生细胞变性凋亡。

炎症是机体对损伤性伤害的一种防御性反应，适度的炎症反应对人体是有益的。但是当炎症过程中机体自身的调节能力失控，使其发生级联的放大效应，导致更严重的损伤，进而可发展为脓毒症。炎症反应主要通过激活的巨噬细胞、单核细胞及其他免疫细胞介导。感染的来源，如血流感染，腹部和泌尿生殖器感染以及感染性心内膜炎等可能与AKI发生相关，同时延迟使用合适的抗生素被证明是AKI发展的独立预测因子^{[23, 24]}。

一些炎症介质在SA-AKI中已经被研究和重复^[25]。如TNF-α是一种在脓毒症中产生和增殖的细胞因子。研究已经证实了TNF-α在SA-AKI发展中的直接毒性作用^{[26, 27]}。Knotek等人发现通过中和TNFα可以预防脂多糖(LPS)诱导的AKI，与TNFsRp55的中和作用相比，对照组的GFR明显降低(分别为30%和75%)。同时研究证实TNF受体1缺失小鼠不发生AKI^[26]。

中性粒细胞参与AKI的发生发展过程。AKI患者肾组织病理检查中性粒细胞的聚集是常见表现，聚集在损伤肾脏的中性粒细胞通过活化的中性粒细胞向肾脏受损部位聚集以及激活的中性粒细胞释放蛋白酶颗粒、活性氧(ROS)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素17(IL-17)、趋化因子等多种促炎细胞因子，进一步加重肾脏损伤，因此中性粒细胞是AKI免疫功能紊乱发生、发展的主要参与者。在SA-AKI小鼠模型与缺血再灌注小鼠模型的实验中，细胞凋亡在SA-AKI小鼠的肾组织学中更显着，具有最小的肾小管损伤或炎症。此外，SA-AKI小鼠显示肾白细胞介素-10表达增加和调节性T细胞增殖。抑制Caspase-3调节AKI的严重性，支持细胞凋亡在增殖性损伤中的机制作用。在粪便腹膜炎的猪模型中，肾小管细胞表现出空泡形成和损伤细胞刷状缘，但没有坏死证据^[28]。对19例脓毒症休克患者与非脓毒症患者的死后肾标本的比较显示，脓毒症组肾组织凋亡和白细胞浸润增加。非脓毒症组没有观察到肾小管细胞凋亡^[20]，虽然具体机制尚未完全明确，最近的研究表明肾小管细胞凋亡而不是坏死可能有助于肾脏损伤的发生^[29]。

免疫紊乱是AKI的主要致病因素之一。脓毒症患者免疫紊乱的原因与促炎性细胞因子和花生四烯酸代谢物的增殖和释放，外源性凝血级联的启动以及增强的T细胞活化有关^[30]。AKI的发生发展涉及多种免疫细胞，如树突状细胞、天然杀伤T细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。传统的CD4⁺淋巴细胞参与早期损伤的作用已基本明确，CD4⁺CD25⁺FoxP3调节性T细胞是保护性的并且可以加速修复。新发现的肾脏T细胞受体CD4^-CD8^-T细胞具有复杂的功能，包括AKI中可能的抗炎作用^[31]。另外，ASA-AKI患者M2型巨噬细胞明显消耗，M2巨噬细胞能抑制组织炎症及介导组织修复^[32]，促进AKI的早期恢复能改善预后^[33]。

调节T细胞(Tregs)是AKI病理过程中起抗炎作用的免疫细胞，它能减轻AKI肾脏损伤并促进损伤后修复。虽然目前尚无以免疫细胞为靶点治疗AKI的药物通过最终的临床验证，但仍将是治疗AKI药物研发的热点和希望所在^[34]。另外许多其他的免疫调节剂，包括血栓素A2、白三烯、内皮素、IL-1等都与SA-AKI的病理生理学有关^[35]。人类数据虽然有限，但与实验数据一致，表明免疫介质在SA-AKI中发挥重要作用。一项前瞻性多中心观察研究表明，脓毒症期间的炎症表型与SA-AKI的严重程度独立相关^[36]。

目前关于SA-AKI患者开始肾脏替代治疗的时机、透析方式、透析剂量和停止透析的时机均无定论^[37]。尽管肾脏替代治疗起始标准具有很高的争议性，但一些回顾性数据提示其在AKI发生明显并发症之前开始起效，并且大量的液体超负荷累积可能与改善生存率有关^[38]。连续性肾脏替代疗法最常用于血流动力学不稳定的危重症患者，因为其对病人的适应性和更好的生理和血液动力学控制有利^[39]。

SA-AKI是临床医生面临的重大临床挑战。大量的证据表明，SA-AKI导致重症儿童和成人的高发病率和病死率，危急重症的临床和科研工作者一直在孜孜不倦的研究和探索并取得了较大的进展，如SA-AKI发病机制的进一步明确，早期肾损伤的新型损伤生物标记的发现，如NAGL、KIM-1，及早的液体复苏和抗感染治疗，AKI被越来越多的重视，AKI患者的随访率增高等。为改善SA-AKI患者的转归，临床医师需要对其流行病学和当前最佳的预防和治疗的最佳证据策略进行有力的评估。