2018, Vol. 2
众所周知严重创伤患者的“致死性三联征”包括凝血病、酸中毒和低体温[1]。多发创伤失血休克引起的组织灌流不足是代谢性酸中毒的重要原因，严重创伤诱发的机体的凝血功能障碍是创伤性凝血病的重要原因。创伤性凝血病是多种因素以及多种机制相互作用下导致的机体出现以凝血功能障碍为表现的临床综合征，其患者死亡率高，可达80%左右，一直被称为创伤救治过程中的一项重大的难题。曾被认为创伤性凝血病是在液体复苏后发生的这一概念已逐渐被在液体复苏前的创伤早期凝血病所取代，尤其大出血合并凝血病是严重创伤患者早期主要的死亡原因，降低死亡率和并发症的关键是早期诊断及采取输血措施，尤其是大量输血方案(massive transfusion protocol，MTP)的启动是关键点[2, 3]，可进一步提高创伤性凝血病的救治成功率。
一、TIC流行病学及发生机制据WTO统计，创伤是全世界每年超过120万人死亡的主要原因，尤其青年人[4]。另外有统计认为，全球每年因创伤致死的人数占全部死亡人数的10%，因并发创伤性凝血病而死亡的患者人数占30%~40%[1, 5]。此外，未控制性出血占早期创伤病死率的40%[6]。然而，有关创伤性凝血病的病理生理学机制极其复杂，它是多种因素共同作用的结果。机制包括组织损伤、休克、凝血因子的稀释或丢失、酸中毒、低体温、炎症反应、低钙血症、凝血纤溶系统功能紊乱等。其中，Jacob等将以上前六项并列为TIC的六大危险因素[7]。其一，组织损伤被称为TIC的关键启动因素，再者，休克促进了TIC的发展，损伤引发炎症反应诱导血管内皮损伤导致凝血因子的丢失与消耗，继而酸中毒、低体温、低钙血症、炎症反应加重凝血功能障碍。可见，创伤性凝血病是内源性的相关凝血成分的损伤所致[8]，其即是一种消耗性凝血病，又是一个动态平衡过程：促凝与抗凝血机制，血小板、内皮以及纤维溶解之间的平衡。因大量凝血因子、血小板和纤维蛋白原丢失，血小板功能障碍，血液的严重稀释，纤溶系统的亢进，导致凝血障碍，极易出血，临床上多表现为严重的出血。此外，神经系统功能紊乱，氧化修饰等在TIC的发生机制中也有一定影响[9, 10]。通过了解创伤性凝血病的病理生理机制，为更有效地诊断及治疗创伤性凝血病提供病理生理学依据。
二、TIC诊断 (一) TIC高危因素对于可能发生TIC的创伤患者，要早期识别，包括肢体多处骨折、广泛皮肤撕脱伤、颅脑重度损伤、肝脏严重损伤、大量胸腹腔积血、骨盆骨折并发腹膜后血肿以及接受大量输液输血、损伤严重度评分＞16分的患者等。尤其是颅脑损伤的患者，约55.8%的患者在入院时凝血酶时间即延长，且约达36%的患者有弥漫性血管内凝血[11]。此外，因创伤性凝血病往往缺乏特异性的症状和体征，临床上需谨慎细致的观察，包括创面、浆膜表面、皮肤切缘、气管内、胃肠减压管内、血管穿刺处等部位的渗血，以便进行早期判断。对创伤患者易并发TIC保持高度警惕，以便早期识别并处理，进而改善预后。
(二) 凝血功能监测传统的凝血四项指标是基于血浆的凝血功能方法检测的，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，纤维蛋白原(FIB)及凝血酶时间(TT)，仅反应凝血早期的状态。随着科技的进步，近年来出现了一种检测时间短，能监测凝血过程的全貌的方法，即血栓弹力图(Thrombelastography，TEG)，其为基于全血的凝血功能检测方法，可以全面反映凝血因子，纤维蛋白活性以及血小板功能的变化，有助早期诊断凝血功能障碍，是目前比较理想的检测凝血功能的方法。
(三) TIC诊断标准对TIC的诊断目前尚无统一标准，临床上多依据凝血功能指标的变化来诊断TIC。传统的TIC诊断标准为英国国家输血服务中心和美国病理学家学会1994年提出的如下指标: PT＞18s、APTT＞60s、TT＞15s，即可诊断创伤性凝血病[12]。目前实验室诊断标准：PT>18s、APIT>60s、INR>1.5或者上述三者任何一个大于其参考值的1.5倍或凝血酶原时间比率>1.2[13]。以上实验室检查因时限性不能及时反映活动性出血患者的及时状态指标，因而床旁快速检测技术十分必要。国外最新粘弹性测试实验包括血栓弹力图测定(TEG)和旋转血栓弹力图测定(RTEOM)因其能动态反映整个凝血过程、纤溶状态和检测快速等优点成为早期诊断TIC的主要依据，建议(TEG和ROTEM)诊断标准为：TEG 30分钟时，纤溶蛋白分解率ly-30>3%，ROTEM 5分钟时凝块振幅CA5≤35 mm[14, 15, 16]。粘弹性实验血凝块强度的持续下降可以作为TIC的广义定义[17]。
三、TIC治疗及输血TIC的救治对创伤患者的良好预后起关键性的作用。故2006年国际上发起一项关于“针对创伤大出血的教育努力” (educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT)的行动，目的在于提高急救医务人员对创伤性凝血病的认识和救治水平。近年来随着对创伤性凝血病的认识水平的提高，采取一系列应对措施：合理选择复苏液、防止低体温、纠正酸中毒、限制性液体复苏、损伤控制性外科手术、采用TEG适时监测凝血状态、尽早使用FFP和血小板以及预先设定大量输血方案等，使创伤性凝血病救治成功率大为提高。国际上针对TIC的救治主要是损伤控制性外科手术与复苏、成分输血、凝血因子制品、应用止血药物、制定具有目标导向的输血方案等。其中目标导向输血复苏作为积极的救治措施，能明显改善创伤患者的凝血功能，显著地降低患者死亡率。
(一) 成分输血分离并提纯血液的各种成分，然后根据需要输入到机体内的一种方法，节约血液资源的同时，减少了输血液制品的不良反应。
1. 红细胞输注严重创伤的患者会因失血过多引起失血性休克。尚未控制活动性出血之前急需大量输注红细胞，同时积极补充胶体液和晶体液，从而保证血压以及血流动力学的稳定。一般情况，当血红蛋白(hemoglobin，Hb)大于100 g/L时较少输红细胞，当Hb小于70 g/L时常常需要输注红细胞，Hb在70 ~100 g/L时，需要评估患者的危险程度决定是否使用红细胞。Sekhon等人认为对于重度脑外伤的患者，Hb＜90 g/L会增加患者的病死率，故尽量输注红细胞维持Hb＞100 g/L[18]。
2. 输注新鲜冰冻血浆(Fresh Frozen Plasma，FFP)FFP是采集全血后6~8小时经离心而出，有效地保存了新鲜血浆的各成分，含全部的凝血因子。除了迅速改善凝血功能外，还可扩容并改善微循环的功能障碍。故当凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间大于正常值的1.5倍且伴随有病理出血症状时，应积极输注FFP纠正凝血功能的紊乱。Murad等人认为对于大量输血的患者，输注适当的血浆和红细胞的比例可降低病死率[19]。如，(FFP:RBCs =1:1~2)。一般认为：输注RBCs4~10 U，加输注FFP，且FFP:RBCs =1:1;输注RBCs 10 U后，FFP:RBCs=1:1.5，1天内，输注FFP:RBCs=1:1~1:2[20]。
3. 血小板的输注血小板促进止血、加速凝血，参与血小板血栓的形成和血栓的回缩。输注血小板多用于纠正血小板数量下降、功能异常导致有出血倾向的疾病。血小板输注时机：急性失血患者，若血小板计数小于50×109 /L，需输注; 重大创伤患者和中枢神经系统损伤患者，应维持血小板计数大于100×109/L; 已知的血小板功能障碍以及微血管渗血患者，尽管血小板计数正常，仍需输血小板[21]。成人输1U单采血小板，通常可提高机体(7.5~10)×109/L血小板。应在输后复测血小板，以评价输注血小板的效果以及评价其合理性。
4. 冷沉淀的输注冷沉淀中含有大量的FⅧ、FXⅢ血管性血友病因子以及纤维蛋白原，冷沉淀1 U/10 kg可提高血浆纤维蛋白原约0.5 g/L，能有效地预防大量输血后的出血。
(二) 大量输血策略临床上安全、合理的输血，能挽救更多患者的生命，医务工作者务必从输血案例中反思和总结经验，制定规范合理的输血流程。优质输血策略是处理创伤所致出血和凝血功能紊乱的规范流程。调查表明，欧美地区有45%的创伤机构都制定了自己的输血策略[22]。2012年全国大量输血现状调研协作组把大量输血定义为24小时内输注红细胞悬液不小于18U(成人)；或24小时内每公斤体重输注红细胞悬液不小于0.3U[23]。MTP主要包括早期输血、针对继续出血和TIC的进一步输血支持治疗以及实验室辅助。2005年，大量输血的国际研讨会提出重症创伤患者在复苏早期使用FFP和血小板来纠正凝血异常与使用红细胞恢复供氧有同等重要地位。此外，Stansbury等人首先认为使用红细胞的同时应该遵照1:1的比例使用血小板和FFP[24]。给予创伤患者早期使用FFP、血小板来预防和纠正TIC，可以减少红细胞的使用量，从而提高患者的抢救成功率。创伤患者一旦有大量输血的适应症，应立刻启动MTP。MTP是患者大量出血时，指导治疗患者出血和TIC的一个标准流程，包括红细胞、FFP、血小板和冷沉淀的使用时机以及剂量。MTP要求输注大于20 U红细胞悬液以后，尽可能使输注的红细胞悬液、FFP、血小板比例达到1:1:1[24]。多发性创伤出凝血管理2013欧洲指南建议创伤患者输注血浆与红细胞的比例=1:2[25]。虽然不同创伤救治中心所用血液成分比例不同，但早期积极使用FFP、血小板、凝血因子等帮助改善和控制TIC，明显提高了重症患者的成功抢救率。
TIC在创伤患者中发生率较高，尤其伴有休克者，而输血不当，则会加重疾病过程，导致不良预后。评估患者的凝血状态，是治疗该类患者的前提。目前有关TIC研究较多但仍然缺乏统一的诊断标准，主要依靠临床医生的认知水平和临床经验。MTP的实施提高了输血效率，降低了严重创伤患者的病死率，但是许多医疗机构尚未实行；对于已经实施MTP的单位，存在血制品的输注比例和止血药物的使用缺乏统一标准。随着医疗规范的进一步发展，将进一步探讨各种血制品的最合适输注比例，并在各级医院培训及推广应用，从而提高抢救成功率，降低创伤患者的输血量提高临床输血水平。
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