随着近年来对脓毒症病理生理机制研究的不断深入，脓毒症定义在2016年更新为由于宿主对感染的反应失调造成危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克作为脓毒症病程中出现的较严重状况，常存在潜在的循环和细胞代谢异常。其表现为“急性循环衰竭状态”：在没有低血容量情况下，需升压药维持平均动脉血压≥65 mmHg或者更高，且血清乳酸>2 mmol/L(>18 mg/dL)。脓毒性休克死亡率高达40%^[1]。脓毒性休克主要病理生理改变为微循环障碍，早期以微循环血流加速为特征，毛细血管前、后括约肌收缩，组织间液渗入毛细血管，血压不降低。后期因机体代谢加强，耗氧增多，乳酸堆积，逐渐表现为微循环衰竭，由于毛细血管前括约肌扩张而后括约肌收缩，血液停滞在微循环，血浆大量渗入组织间隙，使血压下降，微血栓形成、组织缺氧最终导致多器官衰竭的发生^[2]。脓毒性休克主要治疗手段为补液和应用血管活性药物。2016最新的国际指南推荐去甲肾上腺素作为首选升压药物^[3]。除去甲肾上腺素以外，近年还有一些其他的血管活性药物应用在脓毒性休克。

一、去甲肾上腺素

去甲肾上腺素可通过激动α肾上腺素受体起到血管加压作用，激动β₂-肾上腺素受体有较弱的正性肌力作用。研究表明，去甲肾上腺素可增加脓毒性休克患者微血管流量、组织氧合^[4]。由于脑血管的肾上腺素受体相对较少，高剂量去甲肾上腺素可用于维持脑灌注压，而不影响脑循环血流。类似地，冠状动脉也能在一定程度上受到保护。然而，去甲肾上腺素会降低肺、皮肤、肾脏和内脏血流量。与肾上腺素相比，其相对温和地升高血糖，对健康人内脏耗氧量的影响不大。

Landoni G等人对32例试验共3 544位患者进行了荟萃分析，比较了不同的血管加压药物治疗脓毒性休克的效果。去甲肾上腺素与肾上腺素、去氧肾上腺素、加压素相比，去甲肾上腺素能有效升高血压且更能降低患者死亡率。与多巴胺相比，去甲肾上腺素产生的不良事件和心律失常风险更低，且去甲肾上腺素在中心静脉压、尿排出量和血乳酸水平方面有一定优势^[5]。有研究，去甲肾上腺素对脓毒性休克患者存活有益、血流动力学更好、不良事件相对较少，所以最新指南将去甲肾上腺素作为治疗脓毒性休克首选的血管活性药物。目前，研究者还对去甲肾上腺素用于脓毒性休克患者的最佳时机进行了探讨。最近的文献报道了早期应用去甲肾上腺素的益处如下：深度和持久的低血压是增加死亡率的独立因素，早期给予去甲肾上腺素可增加心输出量，改善微循环并避免液体过载。且有数据显示，对于慢性高血压患者平均动脉压目标至少达到65 mmHg或更高的值^[6]。但也有研究质疑去甲肾上腺素可能是影响宿主免疫应答的潜在因素。通过体外和动物实验发现去甲肾上腺素具有免疫抑制和促进细菌生长作用，造成机体对感染的易感性^[7]。另一项研究采用被动抬腿试验检测脓毒症患者预负荷依赖性，发现去甲肾上腺素可增加心脏预负荷和心脏指数，并降低了预负荷依赖程度^[8]。

二、血管加压素

血管加压素为垂体后叶受渗透压、化学感受器和压力感受器刺激而释放的肽激素。它通过激活血管平滑肌上的V₁受体和催产素受体来诱导血管收缩，这与肾上腺素血管收缩机制不同。血管加压素也可激活血管平滑肌V₂受体，导致血管扩张。总体而言，血管加压素刺激倾向于引起收缩，但确切的反应取决于受体的精确位置和附近的加压素浓度。血管加压素可通过激活脑干V₁受体调节自主神经功能，并可通过V₃受体刺激促肾上腺皮质激素释放来调节内分泌状态。

几项小型试验表明，血管加压素可能更好地代替去甲肾上腺素或多巴胺作为脓毒症的治疗方案。在脓毒性休克期间血管加压素水平降低，外源性给予加压素可有效升高血压^[9]。在一项778例儿茶酚胺治疗脓毒性休克的多中心随机双盲试验中，396例患者接受低剂量加压素，382例患者接受去甲肾上腺素，经分析加压素、去甲肾上腺素组之间28天和90天死亡率差异无显著性。严重不良事件总发生率差异无显著性。在不严重的脓毒性休克阶段，加压素组28天死亡率低于去甲肾上腺素组；在严重的脓毒性休克中，28天死亡率差异无显著性。在儿茶酚胺治疗的脓毒性休克患者中，低剂量加压素与去甲肾上腺素相比并没有降低患者死亡率^[10]。另一项关于血管加压素与去甲肾上腺素对脓毒性休克患者肾衰竭影响的比较研究，纳入了409例患者。研究发现，在成年脓毒性休克患者中，与去甲肾上腺素相比，血管加压素的早期使用并不能改善肾衰竭的发生^[11]。同时，有研究发现，血管加压素比去甲肾上腺素更能降低24小时血浆细胞因子水平^[12]。最新指南提出可加入血管加压素(最高0.03 U/min)于去甲肾上腺素治疗中，以便提高平均动脉压至目标水平，减少去甲肾上腺素使用剂量。

三、多巴胺

多巴胺对多巴胺能和肾上腺素受体均有作用，产生复杂的心血管反应。低剂量(0.5-2 μg/kg/min)时，主要活化多巴胺能受体，导致血管阻力降低，心输出量轻度升高。在2-10 μg/kg/min剂量下，作用于β-肾上腺素能受体使心输出量和心率增加。超过该剂量，α-肾上腺素受体效应占主导地位，导致血管阻力增加，一定程度上减少心输出量。在低剂量下，多巴胺增加肾脏和内脏血流量。多巴胺引起机体代谢率略有增加，但不引起高血糖症。在严重疾病中，多巴胺能抑制催乳素、甲状腺激素和生长激素分泌，增加糖皮质激素合成^[13]。

长期以来，在治疗休克时，多巴胺与去甲肾上腺素的优越性存在争议。Daniel De Backer等对多巴胺和去甲肾上腺素在治疗休克疗效上进行了比较。试验包括1 679例患者，其中多巴胺组858人和去甲肾上腺素组821人，各组的基线特征相似。28天死亡率差异无显著性(多巴胺组为52.5%，去甲肾上腺素组为48.5%)。然而，多巴胺治疗患者的心律失常事件多于去甲肾上腺素治疗(207例，24.1%和102例，12.4%)。尽管以多巴胺治疗休克患者和去甲肾上腺素治疗患者的死亡率差异无显著性，但多巴胺的使用与更多的不良事件相关^[14]。另一项荟萃分析纳入了5例观察性试验和6例随机试验，共2 768位患者(1 474例接受去甲肾上腺素，1 294例接受多巴胺)，分析了去甲肾上腺素、多巴胺对脓毒性休克患者预后和不良事件的影响。结果表明，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与更高的死亡率和更多的心律失常事件相关^[15]。脓毒性休克指南不建议低剂量多巴胺用于肾脏保护。在充足液体负荷和使用血管加压药物的情况下，仍持续低灌注，建议尽量使用多巴酚丁胺。

四、肾上腺素

肾上腺素是所有肾上腺素受体的有效激动剂，可使心输出量、心率、平均动脉压和冠状动脉血流量显著增加。低剂量时，肺血管被动伸展使心输出量增加；但随着血药浓度的增加，它将最终增加肺血管阻力，从而增加右心室后负荷。肾上腺素可增加心率和搏出功，使心肌氧需求量上升。并且肾上腺素可增加肝代谢，增加肝脏平均血流量、内脏氧耗，升高血糖和乳酸浓度。因乳酸盐为危重病患者组织低灌注的标志物，乳酸盐升高具有临床意义。而外源性儿茶酚胺诱导血清乳酸盐增加似乎并不与病情相关。目前，一项前瞻性随机对照试验对比了肾上腺素与去甲肾上腺素在实现ICU患者平均动脉压(MAP)中的差异，发现两者在改变患者28天、90天死亡率上差异无显著性，且在实现MAP目标表现上差异无显著性^[16]。同样，目前肾上腺素可辅助加入去甲肾上腺素治疗中，以便提高脓毒性休克患者平均动脉压达到目标水平，而减少去甲肾上腺素用量。

五、多巴酚丁胺

多巴酚丁胺可与β₁和β₂肾上腺素受体结合。它也轻度激动α₁-肾上腺素能受体，所以高剂量多巴酚丁胺不会持续降低血管阻力。多巴酚丁胺可适度增加心率，对肾血浆流量影响不大，但可增加心肌需氧量。多巴酚丁胺广泛用于严重心力衰竭和心源性休克的短期治疗。尽管多巴酚丁胺常与血管收缩药物联合使用，但其仍是增加脓毒性休克患者心脏输出量的一线药物。

将多巴酚丁胺和安慰剂用于脓毒性休克患者的一项随机对照研究显示，多巴酚丁胺不能改善舌下微循环、代谢、外周灌注参数。尽管多巴酚丁胺可在不降低心输出量情况下，使脓毒性休克患者血液动力学变量显著升高，但会引起持续性低灌注^[17]。

六、去氧肾上腺素

去氧肾上腺素是主要引起近端动脉血管收缩的选择性α₁-肾上腺素受体激动剂，具有末端小动脉保护作用。去氧肾上腺素可收缩肺血管，也可引发反射性心动过缓，影响心输出量。其强效的选择性α-肾上腺素能受体激动作用可减少肾脏和内脏血流量，应用于危重病人时需引起注意。

对32名脓毒性休克患者的前瞻性随机对照研究表明，当应用去氧肾上腺素代替去甲肾上腺素时，对患者心肺功能，全身氧运输和局部血流动力学差异无显著性^[18]。另一短期交叉试验对比了去甲肾上腺素与去氧肾上腺素对儿茶酚胺依赖性脓毒性休克患者的全身、局部血液动力学的影响。结果表明，对于相同的MAP，去氧肾上腺素比去甲肾上腺素更易导致显著的内脏血管收缩^[19]。2016年指南反对在脓毒性休克中经验性地使用去氧肾上腺素，因它是纯血管加压药物，且会降低搏出量。去氧肾上腺素可以用于特殊情况，如高心输出量伴随深度低血压或去甲肾上腺素引起的室性心动过速。

早期、积极和有效地识别和管理脓毒性休克的患者至关重要。血管活性药物的应用可较快地升高患者血压，但目前对不同血管活性药物对患者长期预后和其他器官的影响的研究仍不足。怎样根据患者病情针对性最优选择血管活性药物或药物联用，以及如何动态评估血流动力学变化，调整药物剂量、时间、速度都需要进一步的实验和临床研究，从而对加快制定指导方针的准确性和完善性提供更多的理论基础。而对于不可纠正的脓毒性休克，激素治疗可能成为未来脓毒性休克治疗的发展方向。