脓毒症是由宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭。全球每年有数百万人罹患脓毒症，其中1/4甚至更多的患者死亡。在2012版的基础上，美国重症医学会与欧洲危重病学会联袂更新了《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南(2016版)》，发表于2017年3月的《Critical Care Medicine》和《Intensive Care Medicine》杂志。现将指南中液体复苏与血管活性药物的应用的相关章节编译并解读。

一、初始复苏

1.脓毒症和脓毒性休克是临床急症，推荐应立即开始治疗与复苏(best practice statements，BPS)。

2.对脓毒症所致的低灌注进行液体复苏，需要在起始3h内输注至少30mL/kg的晶体液(强推荐，低证据质量)。

3.完成初始液体复苏后，需要反复评估血流动力学状态以指导进一步的液体使用(BPS)。

Remark：再评估应包括详细的临床检查和对生理因素(心率、血压、动脉血氧饱和度、呼吸频率、体温、尿量等)的评估，以及其他可用的有创或侵入性监测。

4.如果临床检查无法得出明确的诊断，推荐进一步的血流动力学评估(例如心功能评估)以判断休克的类型(BPS)。

5.建议尽可能使用动态指标而非静态指标来预测液体的反应性(弱推荐，低证据质量)。

6.对于需要使用血管活性药物的脓毒性休克患者，推荐初始的目标平均动脉压为65 mmHg(强推荐，中等证据质量)。

7.乳酸水平升高提示组织低灌注，建议采用乳酸指导复苏，并将乳酸恢复正常水平(弱推荐，低证据质量)。

推荐理由：

早期有效的液体复苏是稳定脓毒症所致组织低灌注或脓毒性休克的关键。脓毒症引起的低灌注可能表现为急性器官功能障碍和/或血压降低和血清乳酸升高。既往指南推荐程序性定量复苏或目标导向治疗(EGDT)，即使用一系列的指标(包括CVP和静脉血氧饱和度ScvO₂)作为目标。但目前这种方法受到了挑战，近期的三个大型多中心RCTs中并未显示EGDT可降低病死率。但这些干预措施也并未表现出不良作用，因此，EGDT中参考的目标值也是安全的，在临床中可以考虑使用。虽然从循证医学出发EGDT不再被常规推荐，但临床医生在面对这群有较高病死率患者群时应有可遵循的指南。因此，指南推荐，脓毒症及脓毒性休克患者应作为急症患者，需要紧急评估与治疗。而作为治疗的一部分，在第一个3 h内应予以30 mL/kg的晶体液开始早期液体复苏。该液体量给予的策略能够使临床医生启动复苏程序的同时，获得患者更确切信息及等待更精准血流动力学状态评估。虽然支持此液体量的相关文献很少，但近期的临床研究支持这一液体复苏量作为早期复苏的常规，一些观察性的证据也支持此推荐。关于初始复苏液体量的问题，PROCESS和ARISE试验采用的是30 mL/kg，而PROMISE试验用的是约2 L。许多患者所需的液体量远大于此，所以需要根据患者血流动力学测量结果确定是否需要继续补充。

对于复杂患者，最重要的一项原则就是需要对患者进行详细的初始评估并对治疗效果进行再评估。这种评估应从详细的临床检查和可获取的基本生理学指标评估开始(心率、血压、动脉血氧饱和度、呼吸频率、体温、尿量和其他一切可用的指标)。近年来床旁超声心动图已被临床医生广泛应用，它能更细致地评估血流动力学状态。

当CVP在相对正常的范围内(8-12 mmHg)时，其预测液体反应性的能力相对有限，因此单独使用CVP作为指导液体复苏并不恰当。其他静态指标亦如此，如左/右心室压力或容量。动态指标评估更能提高液体管理水平，并能提高是否增加每搏量的诊断精确度。这些动态监测技术包括被动抬腿试验和补液试验(观察心搏量是否增加)，或者机械通气导致的胸内压的变化引起收缩压、脉压或每搏量的变化。结果显示：使用脉压的变异来预测脓毒症或脓毒性休克患者液体反应性的敏感度为0.72、特异度为0.91。由于不精确性和存在偏移的风险，因此该证据级别比较低。一项多中心研究显示，ICU患者液体管理期间，心功能监测使用有限。尽管急诊科很少使用这些监测的数据，但任何情况下，相关设备和参数的监测能影响动态指标的常规使用。

MAP是组织灌注的驱动力。血压降低时，重要脏器(如脑和肾脏等)可通过自主调节保持区域灌注。当血压低于阈值MAP时，组织灌注与动脉压呈线性关系。一项单中心的研究显示，通过使用去甲肾上腺素滴定的方法，将血压由65 mmHg调定至85 mmHg，同时心指数从4.7±0.5上升至5.5±0.6 L/min/m²，尿量、动脉血乳酸水平、氧消耗、胃粘膜PCO₂、红细胞流速、或皮肤毛细管流速并无明显改变。另一项单中心试验显示，去甲肾上腺素剂量滴定法治疗感染性休克，对MAP维持在65 mmHg与85 mmHg进行比较，高MAP患者的心脏指数从4.8(3.8-6)L/m²增加到5.8(4.3-6.9)L/m²，但肾功能、动脉乳酸水平或耗氧量无改变。在第三个单中心临床试验中，同样采用剂量滴定法，使用去甲肾上腺素将MAP维持在65 mmHg与85 mmHg两个水平，高MAP能提高末梢微循环和大鱼际肌氧饱和度。一项多中心实验将死亡率作为比较使用去甲肾上腺素滴定血压至65 mmHg和85 mmHg的主要结局，结果显示：28天的死亡率并无明显差异(高MAP组，36.6%；低MAP，34%), 90天内死亡率同样如此(高MAP组，43.8%；低MAP，42.3%)；MAP目标值为85 mmHg者更容易发生心律失常的风险更高。但亚组分析表明，既往有高血压的患者MAP维持在85 mmHg需要肾脏替代治疗的需求更低。而一项包含118位脓毒性休克的研究显示，患者年龄>75岁的亚组中，相比于靶向MAP75-80 mmHg，60-65 mmHg的患者死亡率前者更低。因此指南强烈推荐将靶向MAP为65 mmHg。当然，当对病人情况有更好的了解时，这个靶向值应该根据有关情况调整。

虽然血乳酸不是组织灌注的直接指标，但组织缺氧、过量β-肾上腺素释放致有氧酵解、及其他原因(例如肝功能衰竭)可导致脓毒症患者血清乳酸升高。因此不论来源，乳酸水平升高均预示脓毒症患者预后不良。相比于体格检查和尿量，乳酸值测定是标准实验室测试，可作为组织灌注的客观指标。五项随机对照试验(纳入647例患者)评估根据乳酸值指导脓毒性休克患者复苏，结果显示使用乳酸值指导复苏的死亡率明显降低。

二、液体治疗

1.在血流动力学指标持续在改善的前提下，当持续进行液体输注时，推荐使用补液试验(BPS)。

2.对于脓毒症以及脓毒性休克患者，在早期液体复苏以及随后的容量扩充时，推荐首选晶体液(强推荐，中等证据质量)。

3.对于脓毒症或者脓毒性休克患者，建议使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏(弱推荐，低证据质量)。

4.在早期复苏阶段以及随后的容量置换阶段，当需要大量的晶体液时，可额外使用白蛋白(弱推荐，低证据质量)。

5.对于脓毒症或者脓毒性休克患者，不建议使用羟乙基淀粉进行血容量的扩充(强推荐，高证据质量)。

6.对于脓毒症或者脓毒性休克患者的复苏，和明胶相比，建议使用晶体液(弱推荐，低证据质量)。

推荐理由：

液体治疗是现代治疗的基石。然而，该领域的RCTs实验证据较少。一项来自非洲的儿童(大部分为疟疾)的试验质疑了液体治疗的可靠性，但该地区机械通气和其他器官支持治疗的使用受限制，因此指南认为该结果不适用于医疗资源较好的地区。指南推荐应尽快采用静脉输液恢复血容量，但当患者稳定时输液应谨慎。已有证据表明ICU患者持续的液体正平衡是有害的。因此，指南不推荐经过初始复苏之后没有确定容量反应是否阳性的情况下继续予以输液。

与使用晶体液复苏相比，胶体联合白蛋白的使用并没有明显的益处。因此，指南推荐脓毒症和脓毒性休克患者初始复苏时中使用晶体溶液。

由于没有对等渗盐水和平衡盐溶液的初始复苏效果进行直接比较，所以指南不推荐使用某种特定的晶体溶液。一项针对ICU患者的前后对照研究表明，避免高氯血症的发生能降低急性肾损伤的发生率和RRT的使用率。一项低级别的Meta分析证据显示，相比于生理盐水，平衡盐水能改善脓毒症患者的预后。同时，指南也未比较平衡盐水和生理盐水之间费用的差异。因此，权衡利弊，对生理盐水或者平衡盐水，指南均予以弱推荐。但是无论使用那种液体，应密切观察血清氯化物水平，避免高氯血症的发生。

SAFE研究表明，对于ICU患者，予以白蛋白输注安全性高，其治疗效果等同于生理盐水。一项纳入17项研究、涉及1977名患者的meta分析，结果显示：白蛋白治疗组(n=961例)中279例死亡，其他液体治疗组(n=1016例)中343例死亡；提示使用白蛋白治疗的患者结局更好。比较白蛋白和晶体液的治疗效果(7项实验, n=144)的试验结果显示，白蛋白治疗组死亡率较低。

Xu等比较复苏时使用白蛋白与晶体的效果。该荟萃分析包涵了纳入3658例脓毒症和2180例脓毒性休克患者的5项研究。结果显示, 白蛋白治疗组脓毒性休克患者90天死亡率降低(OR，0.81;95%CI，0.67-0.97)，并且脓毒症患者90天死亡率也降低(OR，0.88;95%CI，0.76-1.01;p=0.08)。Jiang等研究结果显示，与晶体相比，白蛋白治疗降低脓毒症患者的死亡率(OR，0.89;95%CI，0.80-0.99)，异质性低(I²=0%)。与给予小于6小时的晶体相比，白蛋白输注组的死亡率下降(11项研究; n=5515;OR=0.94;95%CI，0.86-1.03)。

比较单用晶体液和晶体液伍用白蛋白治疗脓毒症或脓毒性休克的效果，ALBIOS试验结果显示，晶体液伍用白蛋白组并未降低死亡率(RR，0.94;95%CI，0.85-1.05);亚组分析表明，白蛋白组脓毒性休克患者90天死亡率相关(RR，0.87;95%CI，0.77-0.99)。此外，根据血清白蛋白水平给予白蛋白量，应使血清白蛋白达到30 g/L以上。由于这些结果不精确性，且受到不同的限制，因此该证据质量低下。

HES(羟乙基淀粉)是一种胶体，然而, 针对脓毒症患者的使用，其安全性受到关注。一份纳入脓毒症患者9项试验(n=3456例)的荟萃分析比较6%HES130/0.38-0.45溶液与晶状体或白蛋白的使用。结果显示，全因死亡率无差异(RR，1.04;95%CI，0.89-1.22)。然而，当分析低风险的偏倚时，结果显示，与其他液体相比，HES使用导致死亡风险更高(RR，1.11;95%CI，1.01-1.22;高质量证据)，这意味着每次1000名患者中，死亡34人。此外，HES使用导致更高的RRT风险(RR，1.36;95%CI，1.08-1.72;高质量证据)。随后的一份荟萃分析关注脓毒症或脓毒性休克患者的急性复苏，与晶体相比，HES导致更高的死亡风险(10项RCT; OR，1.13;CrI，0.99-1.30;高质量证据)和更高的RRT使用率(7个RCT; OR，1.39;CrI，1.17-1.66;高质量证据)。当白蛋白与HES比较时，白蛋白导致死亡风险降低(OR，0.73;CrI，0.56-0.93;中等质量证据)和RRT需求较少(OR，0.74;CrI，0.53-1.04;低质量证据)。总体来说，鉴于使用HES(增加死亡风险和RRT需求)的不良后果以及现有的中等到高质量的证据支持，指南不建议在脓毒症或脓毒性休克患者复苏过程中使用HES。

明胶是另外一种合成胶体，也可用于液体复苏；然而，缺乏脓毒症或脓毒性休克患者中比较明胶与其他液体的高质量研究。近来的荟萃分析总结了危重病人的相关试验。结果显示，与白蛋白或晶体相比，危重症成人患者的明胶使用不增加死亡率(RR，1.10;95%CI, 0.85-1.43;低质量证据)或急性肾损伤的发生率(RR，1.35;95%CI，0.58-3.14;质量非常低的证据)。这些结果受到间接性的限制，因为研究没有关注危重病人。鉴于有效数据的质量较低并考虑到明胶的费用，指南弱推荐使用明胶，相比之下更偏向于推荐使用晶体液。

三、血管活性药物

1.推荐去甲肾上腺素作为首选的血管加压药物(强推荐，中等证据质量)。

2.建议可以加用血管加压素(最大剂量0.03 U/min)(弱推荐，中等证据质量)或者肾上腺素(弱推荐，低证据质量)以达到目标的平均动脉压，或者加用血管加压素(最大剂量0.03 U/min)(弱推荐，中等证据质量)以减少去甲肾上腺素的剂量。

3.建议只有针对高选择性的患者群体(例如快速型心律失常低风险、绝对和相对心动过缓的患者)，才将多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物(弱推荐，低证据质量)。

4.反对使用低剂量的多巴胺用于肾脏保护(强推荐，高证据质量)。

5.在充分的液体复苏及使用血管活性药物之后，如果仍然存在持续的低灌注，建议使用多巴酚丁胺(弱推荐，低证据质量)。

6.条件许可时，所有应用升压药的患者尽快动脉置管并连续监测血压(弱推荐，极低质量证据)。

推荐理由：

已有大量文献描述使用升压药或联合使用升压药治疗脓毒症和脓毒性休克的生理机制。去甲肾上腺素由于其血管收缩作用而增加MAP，与多巴胺相比，其心率变化很小，每搏量增加较少。多巴胺通过增加每搏量和心率来升高MAP和心输出量。因此，在逆转脓毒性休克患者的低血压方面，去甲肾上腺素比多巴胺更有效。多巴胺可能在心肌收缩功能受损的患者中特别有用，但引起心动过速发生率高，比去甲肾上腺素更易致心律失常。它还可能通过下丘脑垂体轴影响内分泌功能，并具有免疫抑制作用。最近的一份涵盖11项比较去甲肾上腺素与多巴胺的随机试验(n=1170)的荟萃分析也不支持常规使用多巴胺治疗脓毒性休克。另一项研究证实，与多巴胺相比，去甲肾上腺素导致较低死亡率(RR，0.89;95%CI，0.81-0.98，高质量证据)和较低的心律失常风险(RR，0.48;95%CI，0.40-0.58;高质量证据)。

临床和基础研究表明使用肾上腺素可能对内脏循环有不利影响，导致高乳酸症。然而，临床实验并未显示坏的结果。一项比较去甲肾上腺素与肾上腺素的RCT研究显示死亡率并没有明显差异，但使用肾上腺素后药物不良事件增加。同样，一项包含四项随机试验(n=540)的meta分析显示，使用去甲肾上腺素与肾上腺素的死亡率无显着性差异(RR，0.96;CI，0.77-1.21;低质量证据)。肾上腺素可通过刺激骨骼肌β2-肾上腺素能受体增加乳酸生产，从而阻碍使用乳酸的清除。

研究显示，脓毒性休克的血管加压素水平低于预期。低剂量的加压素使用可能有效提高其他升压药难治性患者的血压，并可能具有其他潜在的生理功能。特利加压素有相似的效果，但是持续时间更长。研究显示，早期脓毒性休克时血管加压素浓度升高，但随着休克持续，大多数患者在24小时至48小时内降低至正常范围。一般情况下，认为低血压时，血管加压素释放会增加，因此该项发现被称血管加压素相对缺失，但该发现的意义还未知。一项比较单独使用去甲肾上腺素与去甲肾上腺联用血管加压素(0.03 U/min)的试验(简称VASST试验)表明两组的结果没有差异。

一项预先定义的亚组分析显示，接受 < 15 μg/min剂量去甲肾上腺素的患者，伍用血管加压素可提高生存率；然而，预先分层时为了探索需要≥15 ug/min去甲肾上腺素人群潜在的益处。高剂量的血管加压素与心脏、内脏缺血有关，因此应用于替代其他升压药效果不佳时。在VANISH试验中，409例脓毒性休克患者随机分配(2×2设计)，分为接受血管加压素与安慰剂或氢化可的松，或去甲肾上腺素与安慰剂或氢化可的松。结果显示，死亡或肾功能衰竭的时间无明显差异; 然而，血管加压素组时RRT的使用较少。来自9项(n=1324例脓毒性休克患者)比较去甲肾上腺素与血管加压素的试验数据显示，两者死亡率无显著性差异(RR，0.89;95%CI，0.79-1.00;中等质量证据)。

去氧肾上腺素是纯α-肾上腺素能激动剂。针对脓毒症患者的临床试验数据有限。去氧肾上腺素具有强烈的内脏血管收缩能力。当去氧肾上腺素与其他升压药进行比较时，荟萃分析中的估计并不准确(较宽的置信区间)。因此，结果不确定去氧肾上腺素的临床使用应该受到限制。

一项大型随机试验和meta分析发现，低剂量多巴胺与安慰剂相比，RRT、尿量、肾功能恢复时间、存活时间、住院时间或心律失常并无明显差异。因此，不支持输注低剂量多巴胺仅用于维持肾功能。

有一小部分脓毒性休克患者发生因感染所致心肌功能障碍，但心输出量通常通过心室扩张，心动过速和血管阻力降低来代偿。这些患者中有一部分可能心脏功能储备降低，无法达到输送足量氧供的心输出量。识别这种心脏储备功能降低的患者可能是具有一定难度。影像学研究显示射血分数降低可能并不一定代表心输出量不足。测量心输出量的同时，关注心脏灌注的充分性是较优选择。

两个大型的前瞻性临床试验研究证实，ICU中的脓毒症患者中，常规使用多巴酚丁胺将心输出量增加到“超常”水平显然不会改善预后。然而，若为增加氧供，使用多巴酚丁胺可能会增加组织灌注。在这种情况下，针对已明确或疑有心排量降低的患者，多巴酚丁胺科提供足够的左心室压力(已评估经过充分的液体复苏)和MAP。以此种治疗为目标，监测心排量增加后灌注指标的反应是最好的方式。

支持多巴酚丁胺的数据主要是生理机制方面的，其可改善血液动力学和灌注指标(降低乳酸水平和提高Scvo₂)。目前没有随机对照试验比较多巴酚丁胺与安慰剂对临床结果的影响。研究显示，与肾上腺素相比，合用去甲肾上腺素与多巴酚丁胺组患者的死亡率没有明显差异，但该试验存在诸多不足。作为EGDT临床标准化的一部分，使用多巴酚丁胺作为首选强心药，且其不增加患者死亡率。

虽然只有少数研究，但是可选择的强心药可于特定的情况下增加心输出量。磷酸二酯酶抑制剂增加细胞内环AMP，是独立于β-肾上腺素能受体的强心药物。在一项纳入12例患儿的小型随机试验中，磷酸二酯酶抑制剂米力农显示出增加心输出量，但试验说服力不足。左西孟旦可增加心肌细胞对钙的反应，并开启ATP依赖性钾通道，产生正性肌力和血管扩张作用。鉴于钙异常在脓毒症引起的心肌抑制中的潜在作用，因此也提出针对脓毒性休克可使用左西孟旦。在一项纳入35例脓毒性休克和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的随机试验显示, 与安慰剂相比，左西孟旦可改善右心室功能和混合静脉血氧饱和度。有限的比较左西孟旦与多巴酚丁胺的试验数据显示，左西孟旦没有明显的优势。且左西孟旦比多巴酚丁胺贵，且在世界许多地方并无此药。六项小型RCT(共116例)比较左西孟旦与多巴酚丁胺，结果显示，对死亡率无明显差异(RR，0.83;95%CI，0.66-1.05;低质量)。鉴于现有证据质量低和与左西孟旦较高成本，多巴酚丁胺仍然为首选。在一项纳入516例脓毒性休克患者的RCT中，使患者随机接受左西孟旦或安慰剂，结果显示，死亡率没有差异。然而，左西孟旦组发生室上性快速性心律失常的风险显著高于安慰剂。该试验的结果质疑该药物在脓毒性休克患者中的应用。值得注意的是，在该试验中没有评估心脏功能，因为由于心脏功能受损，心输出量低的患者可能会有变力刺激。

在休克状态下，使用袖带测量血压可能存在误差。动脉导管的置入提供了一个更准确，并且可以反复测量动脉血压的方法，同时能对脉搏进行分析，可以根据即时和重复的血压测定做出治疗决策。桡动脉置管通常较安全；一项系统综述显示肢体缺血和出血发生率低。