脓毒症和多器官功能障碍是重症监护病房最常见的疾病及最主要的死亡原因^[1-4]。现代重症医学的发展，为脓毒症患者提供重要脏器功能支持、更好的脏器功能监测，以及重症感染治疗的立即启动，使重度脓毒症及脓毒性休克的病死率降至20%~30%^[5]。随着脓毒症患者病死率的下降，更多的焦点开始关注脓毒症幸存者的生活质量。研究发现脓毒症幸存者在随后的数月至数年里生活质量显著下降，表现为体力及认知功能的下降，精神异常等^[4]。有些患者发病6年后仍有执行功能、注意力及记忆力障碍^[6]。越来越多的证据表明大脑是脓毒症早期及进展阶段受到严重影响的器官之一^{[2, 7, 8]}。脓毒症相关性脑病是感染诱发的机体全身炎性反应作用于中枢神经系统，引起弥散性脑功能障碍，而非中枢神经系统感染所致。脓毒症相关性脑病可表现为轻度谵妄，是重症监护病房最常见的谵妄病因^[9]，严重者可出现深昏迷，其特点是行为、认知及意识的丧失^[8]。由于脓毒症相关性脑病的诊断缺乏客观统一的标准，其发病率在不同研究中差异较大，占脓毒症患者的8%~70%^{[2, 10]}。脓毒症患者一旦出现脓毒症相关性脑病，其病死率显著增加，远期认知功能障碍的发病率显著增高^[11]。免疫系统和中枢神经系统的相互作用被认为是脓毒症宿主反应的主要组成部分^[2]。脓毒症相关性脑病可累及脑干、下丘脑及垂体轴、杏仁核、海马、额叶以及脑白质等质等^{[12, 13]}。在脓毒症进展的病程中出现脑损伤的机制尚不明确，目前提出的可能病理生理机制主要包括神经炎症反应、脑缺血及神经递质异常^{[12, 13]}。本文将从这三个方面对脓毒性休克炎性因子对中枢神经系统影响的研究进展进行综述。

一、系统性炎症与神经炎症

系统性炎症可通过以下四种途径到达大脑：①外周器官合成和释放的炎性细胞因子可作用于自主神经系统神经纤维上的相应受体，进而调节脑功能；②循环中的炎性细胞因子可通过血脑屏障扩散至大脑；③细胞因子可通过脑内缺乏血脑屏障的特殊区域(如室周器官)将信号传入大脑；④细胞因子通过可饱和性转运机制进入大脑^[14]。目前尚无明确证据阐述在脓毒症中炎症性因子是通过哪种途径到达大脑的。但是动物及临床试验发现在脓毒症的早期和晚期都存在中枢神经系统的炎症反应^[15-17]。免疫系统是一个复杂的，具有高度自适应能力的系统，通过与中枢神经系统的整合达到自身稳态平衡。通过免疫-大脑相互作用，脑内小胶质细胞激活，产生大量的促炎性细胞因子，引起神经系统炎症反应，可能参与了脓毒症相关脑病的发病^{[20, 21]}。外周产生的促炎性细胞因子，尤其是白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，可将炎性信号传入大脑，启动中枢神经系统中炎性细胞因子的合成^[22]。给小鼠外周注射脂多糖(LPS)可引起小鼠脑内TNF-α水平急剧升高，而且10个月后仍然呈高水平^[23]。

目前很多临床研究均发现促炎症细胞因子和谵妄相关，严重的系统性炎症很可能导致谵妄^[24-27]。而既往有认知功能障碍的患者更容易发生谵妄，可能与高水平的促炎症细胞因子有关^[24]。研究发现术后出现谵妄可能是神经炎症反应异常所致，神经炎症不仅仅只是促炎症细胞因子的过量，还包括抗炎性细胞因子水平的下降^[27]。另外一项研究发现重症监护病房脓毒症患者入院时高水平的降钙素原和C-反应蛋白与脑功能障碍的持续时间有关^[28]。一项人类内毒素血症模型研究发现TNF-α和其可溶性受体(sTNF-R), IL-6，以及IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)浓度的轻度增加可影响人类的陈述性记忆，提示即使低水平的系统性炎症也会影响认知功能^[29]。

脓毒症相关性脑病有可能是活化的炎性介质作用于神经细胞的结果^[8]。一项尸检研究对比了9例谵妄患者和6例年龄匹配的无谵妄的对照组的脑组织发现脑功能异常和人类大脑中星形胶质细胞、小胶质细胞以及IL-6的活化有关，提示炎症机制参与了谵妄的发病^[30]。有研究提出系统性炎性可导致神经元及胶质细胞的破坏。Sharshar等研究发现脓毒性休克患者的自主神经中枢里存在神经元和胶质细胞的凋亡^[31]。动物研究认为发热和行为改变(如厌食、无精打采及抑郁等)是神经元对炎性细胞因子的反应^[32-35]。但是神经元和胶质细胞的凋亡是否引起临床相关的认知功能障碍尚无明确证据。

神经炎症可通过炎性介质诱导氧化应激、线粒体功能障碍和小胶质细胞活化，影响脑细胞代谢，进而触发神经病理的异常改变，从神经递质的改变到细胞凋亡，最终导致谵妄形成^[8]。这些炎性介质可通过影响神经内分泌通路，调节β-肾上腺素、γ-氨基丁酸和胆碱能神经递质、以及促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和去氨加压素的分泌，导致系统性炎症反应的加重，而系统性炎症反应的加重又反过来进一步加重脓毒症相关性脑病，形成一个恶性循环^[36]。

二、系统性炎症与脑缺血

脓毒症相关性脑病与低血流量和微循环障碍所致的神经血管解偶联相关。神经血管耦联是脑内特殊的血管调节机制，根据神经元代谢的需求调节局部脑血流。在脓毒症患者中观察到神经元增加的代谢需求和脑血管反应性的不匹配^[37]。体循环和微循环功能障碍均可引起脑缺血。体循环障碍包括低血压、脑血流量减低和脑血管自主调节功能受损。而脓毒症是体循环低血压最常见的原因^[12]。脓毒症相关脑病患者的脑血管对血管舒张剂的反应性明显下降^[38]，这与急性脑功能障碍独立因素相关^[39]。注射内毒素的健康志愿者脑血流下降，这一现象与血浆中TNF-α的峰浓度有关^[40]。有研究发现血管反应性差的患者脑功能障碍持续时间较长^[39]。Pfister等研究发现脑血管自主调节功能的改变与脓毒症相关脑病有关^[41]。Schramm P等研究表明83%的重度脓毒症及脓毒性休克患者在发病的前4天内出现脑血管自主调节功能受损，其中60%出现在发病的最初2天内，并且发现在发病的第1天出现脑血管自主调节功能受损与患者第4天出现脓毒症相关性谵妄相关^[42]。

微循环功能障碍可能与内皮细胞激活有关。目前引起内皮功能障碍及急性脑功能障碍的机制尚不清楚，可能继发于炎症引起的内皮一氧化氮合成酶活性下降或凝血系统的改变，导致微血栓和微梗死形成^{[43, 44]}。脓毒症可以诱导大脑内皮细胞的活化，通过损害微血管张力及凝血功能的激活，促进大脑的缺血和/或出血性损伤^[45]。脓毒性休克患者的尸检研究发现微循环障碍、内皮细胞功能受损以及神经血管解偶联，导致大脑缺血性损伤。这些缺血性病变不仅出现在对缺血敏感的部位(如海马、基底节、额叶皮质和齿状回等)，而且在脓毒症患者中，更容易出现在自主神经系统的核团(如杏仁核、下丘脑的前部、后部以及蓝斑)。在这些区域观察到明显的神经元凋亡。此外，17-26%的脓毒性休克患者的神经病理发现有脑出血^[46]。

三、系统性炎症与神经递质异常

研究发现在脓毒症中存在乙酰胆碱、多巴胺、β-肾上腺素、5羟色胺和γ-氨基丁酸等神经递质的异常^{[2, 12]}。其中胆碱能衰竭是广泛研究的一种解释谵妄的假说机制。乙酰胆碱介导的神经传递参与很多生理功能，包括记忆、学习和惊恐反应。越来越多的证据表明，细胞因子和乙酰胆碱之间的相互作用参与了谵妄的发展^[8]。实验结果表明，给大鼠长期低剂量注射LPS可导致广泛的神经炎症以及皮质胆碱乙酰转移酶活性的显著下降^[8]。体内研究发现IL-1可抑制海马乙酰胆碱的释放^[47]，同时在体外垂体细胞的培养中发现IL-1可抑制乙酰胆碱的合成^[48]。此外，体内及体外研究均发现IL-1可增加乙酰胆碱酯酶活性及其mRNA的表达^[49]。一项研究表明，注射细菌LPS后大鼠出现行为改变和长期记忆缺陷，可能提示皮质、海马和前额叶皮质胆碱能神经支配减少^[50]。以上这些研究提示LPS或炎症细胞因子诱导的神经元丢失及胆碱能信号传导通路的改变在SAE的远期影响中发挥着重要作用。

基于临床上抗胆碱能药物可诱发谵妄，有假说提出谵妄可能是由胆碱能功能减退以及多巴胺能过度活化所致。但是进一步的动物研究发现胆碱能核团神经元缺失的动物以及LPS刺激后的健康动物都没有出现任何认知功能的缺陷^[8]。然而胆碱能缺乏的动物，一旦受到LPS的刺激，就会出现急性瞬时工作记忆力的缺陷，这些缺陷可通过口服乙酰胆碱酯酶抑制剂部分逆转，表明系统性炎症可通过影响胆碱能信号传导而引起脑功能损伤^[51]。因此，之前存在胆碱能系统易损因素的动物LPS诱导后容易出现认知功能受损。

有观点提出乙酰胆碱或许在控制脑炎症反应中有一定的作用，因为小胶质细胞表达烟碱受体(胆碱能受体的一类)，而这些胆碱能受体的活化可以减弱促炎症反应^[52]。因此抗胆碱能药物被认为是谵妄的危险因素是有理论依据的，因为脑内缺乏胆碱能的抗炎作用。抗胆碱能药物可以负向影响老年人、急性卒中患者以及精神疾病患者的认知表现^[53]。因此认为发生脓毒症相关性脑病后胆碱能神经元的退行性变损害了小胶质细胞的胆碱能抑制功能，进一步加重了神经炎症反应。

四、结论

脓毒症相关性脑病的出现显著增加脓毒症患者的病死率及幸存者远期的认知功能缺损，降低脓毒症幸存者的生活质量。目前其病理生理机制尚不明确，神经炎症、脑缺血和神经递质异常可能在脓毒症相关脑病的发生过程中发挥着重要作用。对脓毒症相关脑病发病机制的进一步研究，将会有助于未来新的治疗方案的提出。