脓毒症是急性肾损伤的主要病因之一^[1]。研究显示，超过20%的脓毒症患者会出现不同程度的急性肾损伤，而这组人群的病死率高达35%^[2]。因此，脓毒症相关急性肾损伤的早期诊断具有重要临床意义。近些年，血清胱抑素C作为诊断急性肾损伤的早期标志物越来越多地应用于研究及临床^[3]，但对其在脓毒症相关急性肾损伤中的诊断价值，研究较少。本研究旨在评价血清胱抑素C对脓毒症相关急性肾损伤的早期诊断价值。

回顾分析2016年3月-2017年2月我院外科重症监护室连续收治的脓毒症患者159例。纳入标准：①年龄≥18岁；②住院时间>7天；③生存期>30天。排除标准：①孕产妇；②合并慢性肾脏病；③急性肾损伤的恢复期。见图 1。

图 1(Figure 1)

图 1

统计入科即刻、入科后第1天、第3天、第7天的血肌酐、胱抑素C及肾小球率过滤。并根据KDIGO标准^[4]将患者分为急性肾损伤组和无急性肾损伤组，急性肾损伤组根据预后进一步分成恢复组、非恢复组。见图 1。

采用SPSS 20.0统计软件处理，计量资料进行正态性检验，以均数±标准差(x±s)表示。两组间均数比较采用t检验(数据正态分布)或Mann-Whitney秩和检验(数据非正态分布)。两组间计数资料比较采用χ²检验。重复测量数据组间比较和组内动态变化采用线性混合模型分析。逻辑回归分析时，先进行单变量分析。使用前向逐步数据选择的方法进行多变量分析。使用Cox比例风险模型评估年龄、性别和SOFA评分的影响。计算危险比和95%可信区间。

一、基本资料比较

纳入研究的132例患者入院时的基本资料和临床特点见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 入院时基本资料比较 参数 无急性肾损伤组 (n=49) 急性肾损伤组 (n=83) P   年龄(岁) 63.6±16.5 65.9±14.3 0.641   男性(%) 31(63.3) 53(63.9) 0.802   BMI(kg/m2) 23.7±3.8 21.8±4.1 0.097   疾病严重度     脓毒性休克(%) 43(87.8) 73(88.0) 0.713     APACHEⅡ评分 18.2±4.3 20.3±5.4 0.005     SOFA评分 6.4±3.2 8.8±3.7 < 0.001   合并症(%)     糖尿病 8(16.3) 20(22.5) 0.083     高血压病 16(32.7) 25(30.1) 0.064     冠心病 9(18.4) 19(21.3) 0.076     心功能不全 6(12.2) 11(12.4) 0.912     慢性肺疾病 14(28.6) 22(24.7) 0.069     肝功能不全 4(8.16) 9(10.1) 0.287   临床指标     血红蛋白(g/L) 101.3±18.4 99.1±20.2 0.108     血小板计数(109/L) 221.5±150.2 206.8±147.3 0.421     血肌酐(μmol/L) 67.5±29.4 120.6±85.4 < 0.001     胱抑素C(mg/L) 4.6±1.3 19.5±7.5 < 0.001

表 1 入院时基本资料比较

二、急性肾损伤组和无急性肾损伤组之间肌酐及胱抑素C水平随时间的对比见图 2。可见入科即刻急性肾损伤组的胱抑素C水平已明显高于无急性肾损伤组，而肌酐在入科后第三天才出现显著差异。

图 2(Figure 2)

图 2 肌酐及胱抑素C水平在两组之间随时间变化曲线。

三、根据年龄、性别、APACHEⅡ评分、SOFA评分及合并症校正后分析，入科即刻的胱抑素C水平和急性肾损伤的发生密切相关[危险比=19.30；95%可信区间=2.58-144.50，p < 0.001]。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 入科即刻的胱抑素C对急性肾损伤的多变量分析(n=132) 变量 危险比 95%可信区间 P   年龄 1.01 0.95~1.02 0.709   性别 0.91 0.35~2.20 0.836   BMI 1.10 0.95~1.22 0.140   APACHEⅡ评分 0.99 0.89~1.10 0.974   SOFA评分 1.09 0.94~1.26 0.278   合并症     糖尿病 2.08 0.64~6.96 0.236     慢性肺疾病 0.58 0.21~1.59 0.295     高血压 1.39 0.48~3.80 0.515   胱抑素C 18.40 2.58~144.50 0.006

表 2 入科即刻的胱抑素C对急性肾损伤的多变量分析(n=132)

由于全身炎性反应、高代谢状态、组织低灌注和缺氧，肾脏在脓毒症早期即出现功能性改变^{[5, 6]}。脓毒症肾损害的发病因素有：①炎性介质^[7]，如肿瘤坏死因子(TNF)、血小板激活因子(PAF)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)等，可激活白细胞产生氧自由基^[8]、白细胞介素、前列腺素等炎症递质，损伤肾脏细胞；同时使微血管收缩，降低肾灌注压等；②凝血功能异常^[9]，脓毒症早期炎症递质的过度释放激活凝血系统，形成级联反应，导致肾小血管微血栓形成；③肾缺血/再灌注损伤^[10]，积极干预后肾脏血供恢复，可发生再灌注损伤，产生大量氧自由基，损伤细胞膜和线粒体膜；④细胞凋亡，脓毒症时Bcl-2基因表达降低，Bcl-2可通过抑制自由基的产生及细胞内钙超载、抑制线粒体膜的通透性^[11]、阻止细胞色素C释放等机制抑制细胞凋亡；⑤内毒素^[12]，革兰阴性菌产生内毒素促使机体释放内源性血管活性因子，可引起系膜细胞收缩、肾小球血管阻力增加、滤过面积减少，还可损伤已缺血的肾小管，引起急性肾小管坏死。

早期预测肾功能受损并及时治疗能明显改善脓毒症患者的预后，具有重要的临床意义。肾小球滤过率是反映和评价肾功能变化的重要指标，但技术复杂、价格昂贵，临床应用受限^[13]。血清肌酐和尿素氮是临床上最常用的肾功能测定指标，受肌容积、肾小管分泌量的变化、饮食、尿液收集过程中的误差、分析方法的干扰等多种肾外因素的影响^[14]，不能及时反映早期肾功能的改变。胱抑素C是一种含有122个氨基酸、分子量为13kD的非糖基化蛋白，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，在所有有核细胞表达的产物，其产生速率恒定，不受年龄、性别、炎症和身体质量指数的影响，经肾小球滤过，肾小管不分泌但可被重吸收并进行代谢^{[15, 16]}。Mårtensson等发现，脓毒症诱发的全身炎症反应对血清胱抑素C的水平没有影响，说明胱抑素C可能是优于肌酐的肾损害标志物^[17]。后续许多研究和荟萃分析均证实了胱抑素C较肌酐能更早地监测到肾小球滤过率的轻微改变^{[18, 19]}。同样，在危重症病人群中的研究也证实了胱抑素C在急性肾损伤的早期诊断方面的优越性。Di Nardo团队在儿童脓毒症的研究中发现，合并急性肾损伤患儿的胱抑素C水平显著升高，这表明在胱抑素C是儿童脓毒症相关急性肾损伤的早期标志物^[20]。本研究主要纳入成年患者，依然发现合并急性肾损伤时胱抑素C水平显著升高，且提前于肌酐。应用多变量分析，进一步确认了早期胱抑素C水平的升高对脓毒症相关急性肾损伤的诊断价值。Dai等人的研究发现，血清胱抑素C的水平和脓毒症患者急性肾损伤的进展有关^[21]，从侧面佐证了我们的研究。

综上，本研究结果表明胱抑素C能早期预测脓毒症患者肾功能不全的发生，优于临床上常用的肾功能测定指标(如血清肌酐)，具有重要的临床意义。但本研究为单中心回顾性研究且纳入的病例数不多，有待进一步研究确认。