由于感染性休克具有高发病率和高死亡率的特点，并随着感染的全球化扩散以及由此引起的严重后果，已不断有相关指南发布以指导脓毒症和感染性休克的诊治^{[1, 2]}。一方面，脓毒症的诊治重点仍包括早期的识别、感染部位的控制、及时有效的抗感染治疗、以及有效的复苏^[3]；另一方面，多项改善脓毒症处理的策略正在验证当中。2001年，Rivers等报道了在重度脓毒症和感染性休克的早期血流动力学复苏中，早期目标导向治疗(Early goal-directed therapy, EGDT)可以显著降低患者的死亡率^[4]，随后也有多个非随机对照研究结果表明EGDT有助于提高存活率^[5-7]。然而，将EGDT纳入拯救脓毒症患者运动指南(the Surviving Sepsis Campaign Guideline, SSCG)，作为感染性休克中前6小时复苏策略的特异性方案，目前仍存在广泛争议。因为近几年来已有许多研究者提出了对EGDT中若干问题的关注，其中包括其潜在风险^[8]、对研究队列以外的人群使用EGDT所得出结果的解释^[9]，以及实施EGDT所需的基本设备和资源。以前发表的研究虽已探讨了以上问题，但仍缺乏高质量的文章支持^[10-12]。

本研究通过对4项高质量的随机对照研究进行荟萃分析^{[3, 4, 13, 14]}，旨在评价与常规治疗方法相比，使用EGDT是否能够提高严重脓毒症和感染性休克患者的复苏效果。

以“sepsis” “septic shock” “septicemia” “EGDT” “goal directed” “fluid therapy” “randomized controlled trial”为检索词，检索PubMed、Embase、Cochrane library数据库，收集公开发表的含EGDT与常规疗法对比的高质量随机对照试验，所有数据库检索时间范围均从建库至2017年8月11日，并详细查阅纳入文献参考文献，以进一步补充可能的遗漏。

1.纳入的文献应同时符合以下标准：①研究对象：严重脓毒症和感染性休克的成人患者；②干预组：接受6个小时的EGDT；③对照组：接受常规治疗；④结局指标：主要指标为最终随访中的死亡率，次要指标为重要脏器的支持治疗(肺、肾)、静脉输液总量，以及需红细胞输注、血管收缩药、多巴酚丁胺、ICU的人数和住院时间。

2.排除标准：①综述类研究等非随机对照试验。②非英文的其他语言发表文献。③重复发表、信息不全、数据不完整的文献。④有其他影响干预效果的因素存在的试验。

首先查重，再阅读题目和摘要排除明显不相关的文献，然后进一步详读全文，并提取文献的基本信息(如作者、发表时间、文献来源)、样本量、随访时间、结局指标(最终死亡率、重要脏器的支持治疗、静脉输液总量、红细胞输注量、血管收缩药、多巴胺、ICU及住院时间)。如遇不同意见通过讨论解决决定。

按照Cochrane系统评价5.2.0版推荐的风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评价^[15]，评价的标准包括：①是否采用随机分配；②分配方案是否隐藏；③研究对象和研究员及研究结果是否采用盲法；④有无退出或失访的报道；⑤基线资料是否有可比性；⑥是否进行意向治疗分析。每项指标采用“低度偏倚” “不清楚” “高度偏倚”，将纳入的文献分为高、中、低三级。若符合以上6个问题，则评为高质量；若符合以上4-5个问题，则评为中质量，若符合以上3或少于3个问题，则评为低质量。对存在的发表偏倚进行调查，并用漏斗图的形式表现出来。

采用RevMan 5.0软件对资料进行荟萃分析。①计算合并效应量，并进行统计检验。对于本文章中的二分类指标(最终死亡率、机械通气及肾替代治疗的患者数、需红细胞输注量、血管收缩药及多巴胺的患者数、ICU)采用比值比(OR)进行分析比较；而对于连续变量的指标(静脉输液总量、机械通气时间及住院时间)，则采用加权均数(SMD)进行分析。所有的分析均计算95%置信区间，②通过χ²检验确定各研究间的异质性，检验标准a＝0.05，若I²<50%，P>0.1，即研究间存在同质性，采用固定效应模型进行荟萃分析；若I²≧50%，P≦0.1，经判断无临床异质性，则选用随机效应模型进行荟萃分析，若无法判断异质性来源，则不进行荟萃分析，采用描述性分析。③发表偏倚通过视觉检查漏斗图的对称性来检测统计学意义。

初步检索出相关文献558篇，经过Endnote X5和人工查重后，根据排除纳入标准进行筛选。通过阅读题目、摘要和全文，排除与本研究不相符的试验和无对照组的试验等，最终纳入4篇文献^{[3, 4, 13, 14]}。文献筛选流程见图 1。

图 1(Figure 1)

图 1 文献筛选流程图

最后纳入4篇文献，共纳入3911例患者，其中EGDT组有1950人，常规治疗组有1961人。ARISE^[3]及Rivers^[4]为单中心研究，ProCESS^[13]及ProMISe^[14]为多中心研究。除了Rivers^[4]的干预时间为60天且具体说明了常规治疗的目标，其余3项研究未对常规治疗目标作具体说明，干预时间为90天。所纳入的研究具体情况及Cochrane评分见表 1及图 2。

图 2(Figure 2)

图 2 质量评估结果

表 1(Table 1)

表 1 纳入的随机对照试验的特征 研究 样本量(EGDT/常规治疗) 患者 中心 地点 EGDT组的目标 常规组的目标 随访时间 偏倚风险 RIVERS 2001[4] 263 (130/133) 严重脓毒血症、感染性休克 单 急诊 ScvO2≥70%, CVP 8-12 mmHg, MAP≥65 mmHg, UO≥0.5 mL/kg/h CVP 8-12mmHg, MAP≥65mmHg, UO≥0.5 mL/kg/h 60天 低 ARISE 2014[3] 1588 (792/796) 严重脓毒血症 单 急诊 ScvO2≥70%, CVP 8-12 mmHg, MAP≥65 mmHg, UO≥0.5 mL/kg/h 常规治疗 90天 低 PROCESS 2014[13] 817 (405/412) 感染性休克 多 急诊 ScvO2≥70%, CVP 8-12 mmHg, MAP≥65 mmHg, UO≥0.5 mL/kg/h 常规治疗 90天 低 PROMISE 2015[14] 1243 (623/620) 感染性休克 多 急诊 ScvO2≥70%, CVP 8-12 mmHg, SBP≥90 mmHg, MAP≥65 mmHg, UO≥0.5 mL/kg/h 常规治疗 90天 低

表 1 纳入的随机对照试验的特征

对纳入的4个随机对照研究中EGDT及常规治疗最终死亡率进行统计分析。异质性检验结果显示4个研究间异质性居中(I²=37%，P=0.19)。使用固定效应模型进行合并分析，结果显示EGDT对比常规疗法对最后死亡率无明显差别，差异无统计学意义(OR＝0.93，95%CI：0.81~1.08, P=0.33), 见图 3。使用RevMan 5.0软件生成漏斗图，视觉上检查不对称，存在发表偏倚，见图 4。

图 3(Figure 3)

图 3 EGDT与常规治疗相比对最后死亡率的影响-

图 4(Figure 4)

图 4 最终死亡率发表偏倚的漏斗图

另外这4个研究中EGDT对比常规治疗的其他次要结局指标进行统计，其漏斗图和森林图见图 5、6，所有结果汇总见表 2。

图 5(Figure 5)

图 5 发表偏倚的漏斗图(A.静脉液体的输注量B.需输注红细胞的人数C.需血管收缩药的人数D.需多巴酚丁胺的人数E.需机械通气的人数F.机械通气的时间G.肾替代治疗的时间H.入住ICU的人数I.住院时间)

图 6(Figure 6)

图 6 EGDT与常规治疗相比对其他治疗效果的影响(A.静脉液体的输注量B.需输注红细胞的人数C.需血管收缩药的人数D.需多巴酚丁胺的人数E.需机械通气的人数F.机械通气的时间)

表 2(Table 2)

表 2 EGDT对比常规治疗的其他次要结局指标进行统计结果 MD/OR 95%CI P 静脉液体 0.44 0.18~0.71 0.001 红细胞 2.78 1.67~4.62 < 0.0001 血管收缩药 1.39 1.22~1.57 < 0.00001 多巴酚丁胺 6.59 4.85~8.95 < 0.00001 ICU 2.10 1.63~2.71 < 0.00001 机械通气 1.03 0.91~1.18 0.62 机械通气时间 -0.44 -1.47~0.59 0.40 肾脏替代治疗 1.04 0.84~1.28 0.74 住院时间 -0.20 -1.47~1.07 0.76

表 2 EGDT对比常规治疗的其他次要结局指标进行统计结果

其中，EGDT组患者静脉输注的液体总量较常规治疗组多(MD: 0.44, 95%CI：0.18~0.71, P=0.001)，前6小时中需要输注红细胞(OR: 2.78, 95%CI：1.67~4.62, P < 0.0001)、血管收缩药(OR:1.39, 95%CI：1.22~1.57, P < 0.00001)、多巴酚丁胺(OR: 6.59, 95%CI：4.85~8.95, P < 0.00001)和ICU的患者(OR: 2.10, 95%CI：1.63~2.71, P < 0.00001)，EGDT组的患者数量均较常规治疗组多。

然而，对比机械通气(OR:1.03, 95%CI：0.91~1.18, P＝0.62)、机械通气时间(MD: -0.44, 95%CI:-1.47~0.59, P=0.40)、肾脏替代治疗(OR:1.04, 95%CI：0.84~1.28, P＝0.74)以及住院时间(MD: -0.20, 95%CI：-1.47~1.07, P=0.76)，两个治疗组均无明显差别。

本荟萃分析系统回顾了目前所能检索到的4篇高质量RCT研究^{[3, 4, 13, 14]}，对比了EGDT和常规治疗方案在成人严重脓毒症和感染性休克中对最终死亡率的影响。这4个RCT共纳入3911名患者，荟萃分析的结果提示EGDT组和常规治疗组间的最终死亡率并无统计学差异，因此在严重脓毒症和感染性休克中，目前我们没有找到任何证据证明EGDT的疗效优于常规治疗方案。并且进一步的分析比较显示，EGDT组患者在液体输注量、需要输注红细胞、血管收缩药物、多巴酚丁胺的人数，以及ICU监护治疗的人数均多于常规方案治疗组，而在其他治疗方面两组间无统计学差异。可见相比常规治疗方法，EGDT未能带来更好的预后，反而可能为患者带来更多的治疗花费和经济负担。

EGDT最早是在2001年由Rivers等提出的，其两个最重要的内容为早期进行干预治疗和达到特定的血流动力学目标^[4]。该研究的结果显示在最初治疗的6小时内，接受EGDT患者的APACHE Ⅱ评分、SAPS Ⅱ评分，以及多器官功能障碍(MODS)发生率均显著低于标准治疗方案组，说明EGDT组患者具有更低的器官功能障碍发生率，并且在该组患者在住院死亡率、28天死亡率和60天死亡率均显著低于常规治疗组。由此，EGDT被写进了拯救脓毒症患者运动指南中^[16]。然而，随后发表的3个RCT研究结果均显示EGDT相比于常规治疗方案并未能显著降低患者的死亡率，并且可能会增加患者需要其他医疗支持(如血管收缩药物使用、机械通气以及住院时间等)的几率。其中一种原因是随着临床实践的发展，严重脓毒症和感染性休克的常规治疗方法也在进步，并已逐渐趋向于Rivers等当时提出的EGDT治疗方案，导致了研究结果无统计学意义。由此，引起了广大研究者对于EGDT有效性的质疑^[17]。

在本研究中，EGDT相比于常规治疗方案并未能显著降低患者的死亡率，与Rivers的结果相反，但与其他三个大型多中心随机临床试验研究相同，其中一个原因可能是4个研究中，Rivers所纳入研究的患者病情更重，但由于纳入荟萃分析的文献较少，我们未能对不同病情的患者再作进一步的亚组分析，因此未能进一步证实。另外一个原因是，如前面所提到的，后面三个临床试验研究较Rivers更新，随着医疗技术及监测技术的改进，临床上能更早识别脓毒症并积极早期使用抗生素进行抗感染治疗，以及对感染性休克患者的护理方面的进展也解释了Rivers与最新研究之间的不同。

本数据分析提示静脉输液量、需要血管收缩药物、机械通气的患者以及住院时间等，EGDT组也较常规治疗组高，表明早期识别脓毒症的状态并且迅速给予静脉输注液体和血管活性药已成为共识，然而，复苏初期不能再按照教条来执行。此外，新的脓毒症分类模糊了脓毒症、严重脓毒症和感染性休克三者的界限，这个分类方法并没有强调早期识别脓毒症和及早治疗的重要性。因此制定新的治疗指南是非常必要的，EGDT的具体作用仍有待进一步的深入研究和验证。

本荟萃分析仍存在一定的局限性，虽然总体的样本量很大，但纳入的文献少，一些临床上重要的指标未能进行亚组分析，这限制了进一步的统计分析。纳入的患者来自多个地区的教学和非教学医院以及农村医院，然而对照组的治疗水平并不一致，特别是低收入和中等收入国家的医疗水平。虽然我们的分析证实EGDT的治疗效果不优于常规治疗，但仍有待解决的问题，比如最有效的液体使用量、血管活性药的使用、血流动力学的监测和适当的复苏目标。随着对宿主遗传学、个体病理生理特征和感染因子间相互作用研究的深入，脓毒症和感染性休克的治疗方法将更趋于个性化。