2. 中国科学技术大学近代力学系，安徽合肥 230027
2. Department of Modern Mechanics, University of Science and Technology of China, Hefei 230027, China
复合微液滴是一种具有复杂结构、大小在微米尺度的液滴, 包括双层壳核结构微液滴、多层复合结构微液滴、Janus微液滴、同核/异核结构微液滴以及异核Janus结构微液滴等不同类别, 在科学研究和工程实际中具有重要的应用价值, 其制备方法也受到越来越多的关注[1].
壳核结构微液滴是一类球状或类球状体, 外层称为囊膜壁壳, 内层称为囊芯物[2], 包埋材料分散或溶解在骨架基质之中, 常用的囊膜壁壳材料有高分子、脂质体等, 如图 1(a)所示.多层结构微液滴一般具有多层壳核结构, 涉及了多种囊膜壁壳材料或囊芯物材料, 如图 1(b)所示. Janus微液滴一般是由左右分布不同组分材料组成的微液滴, 且表现出不同的化学或物理特性, 如图 1(c)所示.同核/异核结构微液滴是指具有壳核结构、囊芯物由多个相同材料或不同材料组成的复合微液滴, 分别如图 1(d)和(e)所示.异核Janus微液滴结构更复杂, 是指结合了壳核结构微液滴以及Janus微液滴特征而形成的一种新的复合微液滴, 如图 1(f)所示.
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| 图 1 复合微液滴的几种典型结构 Fig.1 Typical structures of compound microdroplets |
由于复合微液滴具有可控复杂型结构, 所以这类微液滴在材料科学、生物医学、食品、化学等领域中具有很大的应用潜力[3-5].比如在医学和药学中, 将药物或造影剂封装到不同囊材的微纳胶囊中能够满足各种临床需求, 包括病症的靶向治疗、药物的控缓释(控释以及缓释)、多功能造影剂、保持药物的活性[6].在食品工业中, 微纳胶囊亦被广泛使用以达到保护敏感的生物活性物质、掩盖不良气味或味道、提高其生物利用度, 固定食品加工中的细胞或酶[7].在农业领域, 将农药溶液雾化成单分散微液滴使农药覆盖更为均匀提高农药的效率[8], 而将农药做成微囊悬浮剂则可以保护农药有效成分, 达到农药的控缓释效果, 减少施药次数, 降低环境污染[9].此外, 微纳米量级的液滴、颗粒和胶囊对增材制造、细胞工程、组织工程、再生医学等国际重大需求及其涉及的新兴交叉学科领域也是至关重要的.
目前制备复合微液滴的技术可以分为自下而上和自上而下两大类.自下而上的制备技术主要是化学或物理化学方法, 也就是通过原子力、Van der Waals力或者毛细力使微观尺度的物质形成具有一定功能形状或结构的产物, 这是最早发展起来的制备微液滴的技术, 也是目前使用最为广泛的技术.相对应地, 自上而下的制备技术主要是物理方法, 也就是利用物理技术和材料的物理特性将材料离散至微纳米尺度颗粒的制备方法.从微液滴制备技术的发展分类又可以分为以乳化法、相分离法、化学自组装法为代表的传统制备技术, 以及近些年发展起来的以电雾化技术、流动聚焦技术、微流控技术、玻璃微毛细管技术等为代表的新型微载体制备技术.这些新型制备技术不仅可以得到单分散性非常好的复合微液滴, 还可以提高囊芯物的包裹率, 从而提高材料的利用率.
本文将回顾几种常见的基于复合液滴的微尺度流动, 涉及了同轴电雾化、复合流动聚焦以及具有复杂结构的微流控芯片、玻璃微毛细管等技术, 并对几种技术的原理和进展进行简要概述.这些技术的相似之处在于, 在一定的几何结构通道或外力场作用下, 两种或多种液体能够平稳地拉伸成微细射流并最终破碎成复合微液滴.这些方法都采用纯物理机理, 能够制备不同结构和形貌的复合微液滴, 过程稳定、易于操作, 产物粒径可控、单分散性好.然而, 这几种技术因装置结构或外力场的不同, 相互之间也存在一定的差异.由于同轴或多轴等复合结构的装置都是从单轴结构衍生而来, 我们将从相应的单轴技术开始逐一进行介绍, 并过渡到同轴或多轴技术.
1 同轴电雾化技术电雾化是一种使液体在高压电场作用下雾化的方法, 其基本原理是:从毛细针管流出的液体受到高压静电场力的作用, 在管口形成半月形界面, 即“Taylor锥”, 并在锥形顶端形成一股微细射流, 该射流由于不稳定性在距离管口一定距离处破碎成单分散性的液滴.电雾化技术根据使用针管类型可以分为单轴电雾化和同轴电雾化, 继而又发展出更复杂的多轴电雾化以及复合型电雾化等.电雾化技术设备简单、成本低廉, 产物单分散性高、粒径小, 可应用在质谱仪、乳剂制备、超微气雾剂制备、汽油喷洒、微包裹和喷墨打印等领域[10-13].
早在1745年, 电雾化这种现象就被Bose发现. 1882年, Rayleigh利用带电液体研究了电雾化技术的不稳定性[14]. 100多年前, Zeleny研究了带电液体表面放电现象[15], 而Taylor则第一个观察到锥形的形成, 因此带电锥体也被命名为“Taylor锥”.简易的单轴电雾化装置系统主要由不锈钢针管、接收板、微量注射泵、注射器和高压直流电源等组成[16].高压直流电源一方面是使溶液带电, 另一方面则是给流体运动提供电场作用.通过改变施加的电场强度和液体的流速可以得到单轴电雾化的几种模式, 主要包括滴模式和射流模式.滴模式根据不同的性质又可以分为滴落模式、微液滴模式、纺锤模式以及多纺锤模式; 而射流模式根据射流的稳定性可以分为锥-射流模式、摆动模式、旋转模式和多射流模式[17].在实验中, 我们通常利用的是稳定的锥-射流模式, 因为该模式下可以产生高单分散性的微液滴.
同轴电雾化就是将单轴电雾化中的针管换成同轴针管, 其由内外两层流体组成, 实验装置系统如图 2(a)所示.在2002年, Science杂志首次报道了利用同轴电雾化技术制备油包水的微胶囊[18], 并在实验过程中得到了稳定的同轴锥-射流结构, 射流最终会破裂成单一分散的油包水微液滴, 如图 2(b)所示.通过改变电压流量等参数, 可以制备得到粒径在0.15~10 μm之间的油包水微液滴.在同轴电雾化中, 通过改变外部电压和液体流速能够观察到4种流动模式, 分别是滴模式、锥振动模式、稳定锥射流模式和多射流模式[19], 如图 2(c)所示.在稳定锥射流模式下, 利用同轴电雾化技术能够制备得到均匀的载药微胶囊[20], 药物包裹率接近100%, 如图 2(d)所示.
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| 图 2 同轴电雾化技术 Fig.2 Coaxial electrospray technique |
在同轴电雾化中, 施加的电场强度和内外层液体的流量速度是最主要过程参数, 直接影响锥形和射流的稳定性、复合微液滴的大小以及微胶囊的壳厚等特性.其他影响因素还包括内外层液体的介电常数、电导率、表面/界面张力和黏度等物理属性, 因此, 并不是所有的材料都可以适用.
可以看出, 电雾化技术制备得到的微纳米载体单分散性好、粒径可控、包裹率和载药率高.另外, 电雾化技术实验系统简单, 成本非常低, 通过调节电压和流速, 可以制备得到纳米颗粒.
近年来, 随着微尺度流动及其交叉研究的推进, 一步到位包裹多种不同囊芯材料的多轴电雾化也被提出并用于制备复合微液滴.如图 3(a)所示, 利用3层同轴针头进行电雾化实验, 能够制备出同时包裹不同药物或造影剂的多层微胶囊[21].复合型电雾化技术是利用具有特殊结构的针管进行电雾化实验, 比如利用并列的两个针头, 能够制备得到一半显绿色荧光、一半显红色荧光的Janus微球, 如图 3(b)所示[22].利用复合型电雾化技术还能够得到“一包一”、“一包二”、“一包三”和“一包四”等复合型微载体[23], 如图 3(c)所示.
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| 图 3 多轴电雾化技术 Fig.3 Multi-axial electrospray technique |
流动聚焦技术是在1998年第一次被提出[24], 国际上Gañán-Calvo教授课题组、国内司廷教授课题组分别开展了大量研究工作, 目前已发展成为微尺度流动技术中的重要组成部分.其基本原理是:毛细管口正对一个小孔, 液体从毛细管中流出并在高速穿过小孔的驱动流体作用下被聚焦, 从而形成锥射流结构, 最后射流因界面上扰动的发展而破碎成微液滴[25].根据使用针管结构的不同可以将流动聚焦技术简单分为单轴流动聚焦和复合流动聚焦.根据驱动流体的不同, 又可以将之分为气体驱动和液体驱动两种模式. 图 4给出了几种不同结构流动聚焦及典型的稳定锥形和收集液滴的图像.流动聚焦技术具有简单易操作、易集成、材料适用范围广及生产效率高等优点, 在生物医学、材料科学、工农业等领域有着非常重要的应用前景[26-32].近年来, 将流动聚焦和电雾化相结合可以产生电流动聚焦技术[33], 而将流动聚焦原理应用于微流控芯片或玻璃微毛细管装置中, 可以产生微流控流动聚焦技术.
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| 图 4 不同结构流动聚焦的稳定锥形和收集的液滴 Fig.4 Steady cone and collected droplets in flow focusing techniques with different geometric structures |
在气体驱动的单轴流动聚焦中, 射流直径d的尺度律关系在1阶近似下满足以下关系[24]:
| $ d \approx {\left( {\frac{{8{\rho _{\rm{l}}}}}{{{\pi ^2}\Delta {p_{\rm{g}}}}}} \right)^{1/4}}Q_{\rm{l}}^{{\rm{1/2}}} $ |
其中, ρl为液体的密度, Δpg为气体的压力差, Ql为液体流量速度.结果表明射流直径与结构参数、液体和气体的黏性以及液-气之间的表面张力系数无关.进一步地, 可以通过实验定量研究液体流量速度、气体压力差等参数对流动聚焦的影响, 能够给出不同参数影响射流破碎的实验规律.比如随着气体的压力差增大, 流动聚焦产生的颗粒由单分散性向多分散性逐渐转变, 射流也由轴对称模式向非轴对称模式转变[34].本课题组进一步研究了气体驱动流动聚焦的内在规律, 利用自行设计的流动聚焦装置实验得到流动聚焦的6种模式:锥振动模式、锥粘连模式、螺旋射流模式、共存射流模式、轴对称射流模式以及滴模式, 通过实验找到了各种模式之间的转换边界, 并利用不稳定性理论分析给出了模式之间的转换边界, 与实验结果相对应[26, 35].液体驱动流动聚焦是以液体作为外相来驱动内层液体或气体. Gañán-Calvo课题组使用超纯水来驱动硅油, 研究了液体驱动流动聚焦中滴模式和射流模式两种模式之间的转变规律, 在固定驱动流量不变的前提下, 随着内层油相流量的逐渐变大, 流动聚焦也由滴模式逐渐变为射流模式, 在同等模式下微液滴的粒径随着内层流量的增大而增大[36].单轴流动聚焦结构最简单, 能够制备不同种类的微液滴和微颗粒[37].
同轴流动聚焦技术使用两根同轴嵌套的毛细管, 可以实现“一包一”或“一包多”复合微液滴的高效制备[24]. Martín-Banderas等[37]利用气体驱动同轴流动聚焦技术制备得到光固化材料包裹蓝色墨水的微胶囊, 由于内层溶液相对于外层溶液先破碎, 从而形成了“一包多”的复合型微胶囊结构. Zhu等[38]利用液体驱动同轴流动聚焦技术制备得到了包裹有吲哚菁绿(ICG)水溶液的脂质体微胶囊, 并给出双层微胶囊粒径公式D的尺度律关系:
| $ D \approx \alpha {\left( {\frac{{{Q_{\rm{i}}} + {Q_{\rm{o}}}}}{{{Q_{\rm{f}}}}}} \right)^{1/2}}{D_{{\rm{orif}}}} $ |
其中, Qi，Qo与Qf分别为内层流量、外层流量以及驱动液流量, Dorif为小孔直径, α为与结构参数相关的常数.上述公式表明:在相同实验装置情况下, 粒径大小主要由内外层和驱动液的流量以及小孔直径决定, 而与其他参数无关.
更复杂的复合流动聚焦是利用复合针头来实现的, 目前这方面的报道相对较少, 实验也存在较大难度. Si等[39]利用气体驱动三轴流动聚焦制备得到了3层微胶囊, 如图 4(c)所示, 并研究了实验装置参数对锥形的影响.在气体驱动同轴流动聚焦的基础上, Si等[40]进一步提出“一包二”形式的复合流动聚焦, 并制备了“一包二”的海藻酸钠微胶囊, 如图 4(d)所示. Wu等[41]在液驱同轴的基础上进行拓展, 提出了多核Janus微胶囊的制备方法, 如图 4(e)所示, 并通过将细胞混合在两种内外层海藻酸钠溶液中, 制备了载4种不同细胞的Janus微胶囊, 在3D细胞共培养方面做了初步演示.进一步地, Wu等[42]还研究了半月形Janus微胶囊的形成方法, 并首次制备了非球形的复合微胶囊.
3 微流控芯片装置微流控芯片装置主要是通过设计和加工一定构型的微管道, 对微量液体进行分析和操控, 从而实现特定功能和用途.近年来, 随着微纳加工技术的提高和相关研究的深入, 基于复合液滴的微流控芯片系统在生物医学、化学分析、材料科学、农业、化工、国防工业、航空航天等领域都产生着积极的作用和深刻的影响, 相关的研究成果也层出不穷, 得到广泛关注[43-47].
目前微管道的制作方法主要有机械法、化学刻蚀法以及光刻法等.机械法通常指利用精密的仪器在硅片或金属片等材料表面上直接加工出特定形状的微通道, 这种方法简单可靠而且可以获得较高的精度, 但是造价比较昂贵, 通道密封相对比较困难.化学刻蚀法是将硅片、玻璃片或者金属等材料作为基底, 将光刻胶均匀铺在基底表面后根据设计的形状在基底的表面形成保护层, 最后再使用特定的刻蚀液体腐蚀不受保护部分的材料, 通过控制工艺参数得到具有特定深度的通道结构.利用这种方法可以加工出纳米级别的微通道, 但是工艺控制较为复杂.光刻法则多是用软材料来制作特定形状的微通道, 其中聚二甲基硅氧烷(PDMS)是使用最为广泛的软材料.用光刻法制备PDMS微流控芯片是目前主要的制作方式, 其工艺流程也比较可靠.
图 5显示了几种典型微流控芯片的微管道结构, 包括制备单液滴的T型、同向流动、流动聚焦、交叉式管道等, 以及制备复合微液滴的串联或复合结构等.利用微流控技术制备复合微液滴具有显著的优势, 如粒径非常均匀, 颗粒大小可控性强, 包裹率高, 易于集成化等. 2003年, 流动聚焦原理被首次用于微流控芯片装置中, 水为分散相, 油为连续相, 通过改变过程参数在微流控芯片的喉道下游得到了不同粒径范围的单分散微液滴[48].利用微流控芯片装置结合不同材料的物理属性和润湿性, 研究者能够制备尺寸在μm量级到nm量级的各种微液滴或微胶囊.比如, Feng等[49]利用交叉式微流控芯片管道, 从中间口引入聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液, 从两个侧口注入脂质体(lipid)水溶液, 由于lipid分子亲疏水的极性, 其将会吸附在PLGA核的表面上, 从而形成lipid-PLGA复合结构的纳米微胶囊. Okushima等[50]利用两个T型接头的微管道, 在第1个接头处可以生成单分散性的水液滴, 在第2个接头处可以生成油包水的复合微液滴.通过改变流量, 可以控制内液滴的大小和数量, 也可以通过改变两个接头的润湿性而生成水包油的复合微液滴.
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| 图 5 几种典型的微流控芯片结构 Fig.5 Typical structures of lab on a chip devices |
近几年利用微流控芯片装置制备结构更为复杂的复合微液滴, 相关报道越来越多. Abate等[51]利用串联十字型接头, 改变相邻接头的润湿性的方法, 设计多级阵列微流控芯片制备得到单层、双层直至5层的复合微液滴, 如图 6(a)所示. Okushima等[50]通过设计串联的T型节点, 并且进行上游疏水性、下游亲水性处理, 通过匹配合适的流速, 制备了具有多个内核的双乳液.进一步地, 将上游的T型节点改变为十字节点后, 在两步乳化过程中制备出具有不同内核的双乳液, 如图 6(b)所示. Nisisako等[52]在微流控芯片中引入双相流动聚焦, 通过设计Y形通道, 分别从两个不同的分支中引入两种类型的有机流体, 然后这两种流体合并成一个双相层流, 并通过剪切分解成Janus微液滴, 如图 6(c)所示. Seiffert等[53]利用两个串联十字型接头, 将3种独立的半稀释聚N异丙基丙烯酰胺凝胶(pNIPAAm)溶液在第1个交叉点后形成层流, 在第2个交叉点处被油相剪切破碎成微液滴, 中心相组装在液滴的内核中, 左右流动相形成Janus外壳, 如图 6(d)所示.最中间水相也可以改为油相制备内核为油相的Janus微液滴. Zhang等[54]利用微流控芯片技术制备得到了海藻酸钠Janus微球, 并利用微流控芯片和Janus微球的特点, 避免细胞包封期间细胞长时间暴露于油相, 保持细胞的生物活性, 用于研究单细胞水平上的细胞间相互作用, 通过在Janus微凝胶中配对和共培养单细胞.
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| 图 6 几种微流控芯片装置制备复杂结构的复合微液滴 Fig.6 Several lab on a chip devices for fabricating complex compound microdroplets |
玻璃微毛细管装置的原理和微流控芯片相似, 但加工方法和几何结构明显不同, 多个玻璃微毛细管嵌套在一起, 一般具有三维或者轴对称结构.该技术成本低、易操作、不易腐蚀和包裹率高, 显示了突出的应用前景[55-59].
美国哈佛大学的Weitz教授课题组最早利用玻璃微毛细管技术制备分布均匀的复合微液滴[60], 其核心装置主要由一个方形管和两个圆形管组成, 两个圆形毛细管嵌套在方形管道内, 并保证两个圆形管道同轴.利用该装置成功制备了双层微胶囊, 并通过改变各相液体的流量, 不仅可以控制液滴直径、壳厚, 还可以实现控制内部液滴的数量和大小. 图 7(a)显示了一种改进的玻璃微毛细管装置[61], 也就是利用层层嵌套的方法, 能够制备多层或“一包多”的复合微液滴.
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| 图 7 几种不同的玻璃微毛细管装置制备复合微液滴 Fig.7 Typical devices of glass microcapillaries for fabricating compound microdroplets |
由于玻璃的透明性和防腐蚀特性, 毛细管装置适合制备丰富的不同材料、不同功能的复合微液滴.比如, Wang等[62]利用该技术制备了光固化材料乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)的复合微液滴, 用紫外光对微液滴进行固化形成多孔微胶囊结构, 在细胞培养方面做了展示性工作. Sun等[63]制备复合液滴并将其凝胶化处理, 利用石墨烯的高吸附性, 在去除油中杂质有很大的应用价值. Kim等[64]通过设计1个圆柱毛细管、2个过渡毛细管和1个收集管而实现一步到位制备单分散性的多层复合液滴.玻璃微毛细管技术也具有很强的扩展性. Kim等利用两个并排的毛细管制备了光子晶体Janus微球, 如图 7(b)所示.这种Janus微球由于一个半球是纳米碳粉, 从而具有电场的各向异性, 使Janus微球在交流电场下可以整齐排列[65]. Wang等[66]利用改进后的3个并排毛细管开发了一种用于酶级联反应的生物激发多酶系统. Kim等[67]将不同浓度的聚苯乙烯纳米球用光固化材料包裹起来, 在渗透压的作用下, 形成具有不同反射光谱的微胶囊光子晶体, 如图 7(c)所示. Guan等[68]利用毛细玻璃管技术制备了渗透压响应性的多核微胶囊, 如图 7(d)所示.在外界渗透压作用下, 微胶囊内部的两个液滴会因吸收外界水分子而发生膨胀, 通过改变渗透压的大小, 可以控制两个内部液滴的大小和膨胀的速度. Jia等[69]制备了包裹有一种或多种活性物质的微胶囊, 通过交流电场可以控制释放活性物质.由界面极化引起的电场诱导压缩克服了薄壳上的分离压力并导致液滴油层的变薄和破裂, 最终将包封的活性物质释放到环境中.根据离子种类和离子浓度的不同, 这种技术可用于封装和释放各种试剂.而且, 聚合物纳米颗粒和酵母细胞也可包含在液滴中, 然后在目标位置释放.
5 对比与讨论同轴电雾化、复合流动聚焦、微流控芯片和玻璃微毛细管等4种用于制备复合液滴的微尺度流动方法都具有较高的包裹效率, 均可集成化等, 但是在装置结构和流动特征、制备复合液滴机理等方面存在显著的不同. 表 1归纳了4种方法的异同, 其中由于微流控芯片和玻璃微毛细管在诸多方面都具有相似性, 这里先将它们放在一起进行对比.
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下载CSV 表 1 几种制备复合液滴的微尺度流动方法比较 Tab.1 Comparison of microfluidic methods for producing compound droplets |
在复合流动聚焦中惯性力是主要驱动力, 易于得到稳定的锥形和射流, 但颗粒直径一般分布在微米量级, 尤其优于制备数十微米的复合液滴.在同轴电雾化中电场力是主要驱动力, 得到的射流直径一般在数微米大小, 甚至可以达到亚微米量级, 但锥形不易稳定.由于同轴电雾化和复合流动聚焦技术的装置结构十分接近, 在制备复合微液滴方面也存在类似的射流不稳定性原理, 因此可以将两种技术相结合, 能够使锥形更稳定, 可应用的参数范围更广.此外, 在这两种技术中, 射流的流动速度一般较快、破碎频率高, 射流以及复合液滴在下游运动均处于敞开空间中, 便于复合液滴的收集和后处理.
微流控芯片与玻璃微毛细管有很多相似的特点.在这两种技术中, 液体一般约束在管道里, 毛细作用和润湿作用明显, 在较低流量下液体的流动速度也较低, 黏性力和表面张力占主导, 生产效率一般较低.这两种方法制备的复合液滴一般都比较均匀, 粒径在数百微米较为常见, 也可以在一定条件下减小到数十微米或更小.微流控芯片装置的加工技术已经日益成熟, 其可以通过表面改性处理以及不同结构的串联、并联以及三维层叠等方式实现复合微液滴的制备, 其可扩展性以及精确性是大批量制备复合微液滴的重要保障.相比于微流控芯片装置, 玻璃微毛细管装置是三维或轴对称结构的, 性能更加稳定, 不会因为有机试剂造成类似于PDMS的膨胀现象.另外, 玻璃微毛细管可以对各个管道表面进行简单的亲水性或者疏水性处理, 来消除溶剂兼容性问题, 使其应用领域更广.
总之, 这几种微流动方法都能够用于制备复合液滴, 各有特点, 将会在不同领域发挥应有的作用, 促进科学和技术的进步.
6 结论基于复合液滴的微尺度流动是一个逐渐兴起的研究方向, 在“定制”具有可控尺寸、形状和内部结构的复合液滴方面具有巨大潜力.在同轴电雾化、复合流动聚焦、微流控芯片以及玻璃微毛细管这几种微尺度流动中, 可以一步到位地产生双层甚至多层复合微液滴, 具有较高的单分散性以及包裹效率, 并且可以控制封装在每个外部液滴或壳体内的液滴数量以及大小.主要优势还在于这些方法能够精确控制液滴形状、结构和各向异性, 为生命科学、材料科学、化学合成、粒子工程、分子生物学以及其他领域开辟了新的可能性.相关基础问题研究的开展, 必将推动基于复合液滴的微尺度流动的实用化进程.
致谢 国家自然科学基金(11722222, 11472270, 81327803)和深圳市科技计划技术攻关项目(JSGG20170412115256747).| [1] |
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