离子交换树脂(Ion Exchange Resin, IER)是一类带有离子交换功能基团的网状结构高分子化合物, 由于其离子交换及微孔吸附功能, 近年来越来越多地作为药物载体在调节药物释放、药物口味掩蔽领域得到广泛而深入的研究。

一般来说, 离子交换树脂由于自身化学惰性而作为药物输送载体具有一定的通用性, 此外可根据树脂的具体特性, 如酸碱性质及强度、交联程度及粒径、孔隙率的不同, 结合靶药特性, 对离子交换树脂具体种类进行选择, 以达到预期的药物缓控释及掩味效果。本文通过国内外文献调研, 对离子交换树脂的分类、药物缓控释与掩味机制以及在药物传递系统开发中的应用进行了归纳总结。

1 分类

离子型交换树脂由不溶性三维空间网状骨架、离子交换功能基团以及与功能基团上带有相反电荷的可交换离子组成。按照化学活性基团可分为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂两大类。

1.1 阳离子交换树脂

分为强酸型与弱酸型两大类。强酸型含有大量的强酸性基团(图 1), 如磺酸基-SO₃H, 容易在溶液中解离出H⁺, 呈强酸性。树脂解离后, 本体所含的负电基团(如SO₃^-), 能吸附结合溶液中的其他阳离子, 从而产生阳离子交换作用。常用品种如Amberlite IR-120、Dowex 50等。

弱酸型则含有弱酸性基团, 如羧基-COOH, 能在水中解离出H⁺而呈弱酸性。树脂解离后余下的负电基团, 如R-COO^-(R为碳氢基团), 能与溶液中的其他阳离子吸附结合, 产生阳离子交换作用。常用品种如Amberlite IRC-50、Indion 204、Indion 234、Tulsion 335、Tulsion 339等。

1.2 阴离子交换树脂

可分为强碱型与弱碱型两大类。其中强碱型含有强碱性基团(图 2), 如季胺基-NR₃OH(R为碳氢基团), 能在水中解离出OH^-而呈强碱性。树脂的正电基团能与溶液中的阴离子吸附结合, 产生阴离子交换作用。常用品种如Amberlite IRA-400、Dowex 1、Dowex 2等。

弱碱型则含有弱碱性基团, 如伯胺基-NH₂、仲胺基-NHR或叔胺基-NR₂, 它们在水中能解离出OH^-而呈弱碱性。这种树脂的正电基团能与溶液中的阴离子吸附结合, 产生阴离子交换作用。常用品种如Amberlite IR-4B、Dowex 3等^[1-3]。

此外, 离子交换树脂还可根据孔径的大小分为凝胶型和大孔型两类, 前者包括Dowex 50WX2-100等；后者包括Amberlite IRP-64等。

2 缓控释及掩味机制 2.1 缓控释机制

离子交换树脂多呈直径1~2 mm的小珠状, 由线性多聚物骨架经过交联而成(图 3)^[4]。骨架上离子功能基团与离子化药物形成药物—树脂复合物, 通过物理性屏障及离子交换化学平衡两大因素对药物释放发挥阻滞及防突释作用。

离子通过树脂孔隙进入树脂内部, 与功能基团上所结合药物发生离子交换, 小粒径离子交换树脂能够较快与外环境介质达到反应平衡, 药物离子交换释放较快。反之, 粒度越大, 药物释放越慢。

树脂的孔隙率与膨胀性同样会在离子从渗透至达到离子交换平衡这一过程中产生较大影响。孔隙率是指材料中孔隙总体积占材料在自然状态下总体积的百分比。树脂的孔隙率取决于树脂合成过程中交联剂的用量。由于离子通过孔隙进入树脂内部, 因此树脂的孔径限定了进入树脂内部离子的尺寸。高交联度树脂孔径较小, 离子在孔隙内的扩散速度较慢, 需要更长时间达到离子交换平衡。膨胀率指物质在因某种原因膨胀之后的体积与在正常情况下的体积之比值。树脂膨胀率与多聚物上所结合亲水性基团数量成正比, 而与二乙烯基苯的交联度成反比。树脂在膨胀之后孔隙孔径会有所增加。在干燥的情况下, 凝胶型树脂的高分子骨架内部没有毛细孔, 它在吸水膨胀后, 在大分子链节间形成细微孔隙。大孔型树脂是在聚合反应时加入致孔剂, 形成多孔海绵状构造的骨架, 内部存在大量永久性的微孔, 再导入交换基团制成。它并存有微细孔和大网孔, 润湿膨胀后树脂的孔径达100~500 nm, 具有很大的孔道表面积。这不仅为离子交换提供了良好的接触条件, 缩短了离子扩散路程, 还存在许多链节活性中心, 通过分子间的范德华引力产生分子吸附作用, 对各种非离子性物质产生吸附作用。

阳离子、阴离子交换树脂与药物形成复合物机理可概括如下：

R-ex⁺+Basic drug⁺ → R-Drug⁺+ex⁺

R-ex^-+Acidic drug^-→ R-Drug^-+ex^-

在消化道中, 树脂—药物复合物中的药物能够被高浓度的H⁺、Na⁺、K⁺交换洗脱, 具体机理如下：

胃内：

R-Drug⁺+HCl → R-H⁺+Drug Hydrochloride

R-Drug^-+HCl → R-Cl^-+Acidic Drug

肠道内：

R-Drug⁺+NaCl → R-Na⁺+Drug Hydrochloride

R-Drug^-+NaCl → R-Cl^-+Sodium Salt of Drug

离子交换树脂上的酸性功能基团, 如磺酸基、磷酸基与羧酸基, 具有不同的pKa, 碱性功能基团, 如季铵、叔铵、仲铵基, 也具有不同的pKa。这决定了离子交换树脂上所结合药物在消化道内特定pH下药物被交换下来的速率。强酸性树脂的解离能力很强, 在酸性或碱性溶液中均能解离和产生离子交换作用；弱酸性阳离子树脂解离性较弱, 在低pH下难以解离和进行离子交换, 只能在碱性、中性或微酸性溶液中(如pH=5~14)起作用。强碱性阴离子树脂的解离性很强, 在不同pH下都能正常工作, 弱碱性阴离子树脂只能在弱碱性、中性或酸性条件(如pH=1~9)下工作。

离子交换树脂通过物理性屏障及化学平衡驱动的离子交换两种基本机理对药物形成缓控释作用, 并且在实际应用中, 使用高分子材料对复合物包衣后, 能够进一步调节特定生理pH环境下的药物释放特性^[5]。

2.2 掩味机制

口服药物制剂经过口腔时, 在唾液内溶解出的药物与味蕾内味觉感受细胞相互作用, 产生味觉, 通常甜味、鲜味和苦味通过与细胞膜上G蛋白偶联受体相互作用而产生, 而咸味和酸味则分别通过碱金属和氢离子进入味蕾细胞而产生, 因此阻断药物在口腔内溶出与味蕾接触是药物制剂掩味的基本机理。

树脂—药物在口腔内停留时间大约几秒至几分钟, 远小于在胃肠道内几小时的停留时间。复合物进入口腔, 口腔内液体扩散进入树脂孔隙内具有一定的时间延迟。凝胶型树脂在干燥的情况下内部没有毛细孔, 它在吸水膨胀时才能在大分子链节间形成很微细的孔隙, 此状况下延迟将更加明显。与所结合药物发生离子交换的前提, 是介质pH低于酸性离子交换树脂的pKa, 或高于碱性离子交换树脂的pKa, 复合物内药物才能被解离置换下来。同时, 交换离子浓度需要达到一定数值, 推动交换平衡。然而唾液pH近中性约6.2~7.4, 且离子强度较低, 约40 mEq·L^-1, 因此难以将药物离子置换出来。此外, 离子树脂物理结构本身包括的孔隙、颗粒能够直接形成物理性屏障, 阻滞药物的释放及阻隔药物与味蕾接触, 也能够起到掩味作用^{[1, 6-11]}。

3 在药物传递系统开发中的应用 3.1 树脂的选择

离子树脂的选择要依据使用目的而定, 通常低交联度、小粒径弱酸碱性离子交换树脂释药速度较快, 掩味效果相对较小；而高交联度、大粒径强酸碱性离子交换树脂释药速度较慢, 能够较大程度对药物苦味进行掩蔽。

3.2 固体药物中的应用

离子交换树脂在固体药物传递系统中的研究应用较多, 主要集中在调节药物释放、药物掩味领域。

多潘立酮作为促进胃动力药, 常与胃酸抑制剂雷尼替丁合用于反流性食管炎的治疗。Bhalekar等人^[12]使用Indion 244、Indion 294与多潘立酮形成复合物, 能够延缓多潘立酮释放。该复合物与雷尼替丁共制成片剂(表 1), 雷尼替丁成分速释, 用于抑制胃酸分泌；多潘立酮缓释, 持续促进胃肠道动力。在反流性食管炎治疗中简化了剂量方案, 提高了患者治疗依从性。

双氯芬酸为非甾体抗炎药, 具有疗效好、不良反应低等特点, 但口服吸收较快, 且半衰期短, 制成缓控释制剂后, 较常规制剂服药次数减少, 用药顺应性提高。双氯芬酸缓控释药物传递系统的研制具有重要的应用价值。Albertini等人^[13]使用考来烯胺与双氯芬酸钾制成控释颗粒, 起到控释作用。

此外, 树脂—药物复合物常与高分子包衣膜结合使用, 形成微囊, 从而使药物的释放具有更大的调节空间。Jeong等人^[14]使用EC或Kollicoat材料对右美沙芬-Dowex 50WX-200复合物(图 4)包衣形成微囊。电镜图像显示Kollicoat材料在复合物表面形成了均一的包衣层(图 5), 包衣层能在药物跨膜扩散这一环节对药物释放达到控制效果, 且随包衣增重控释效果逐渐增强(图 6)。

Ngawhirunpat等人^[15]应用Eudragit RS100型缓释材料对氯苯那敏-Dowex 88复合物包衣形成微囊后, 药物释放遵循Higuchi方程。高分子包衣材料的使用, 使离子型交换树脂在药物缓控释系统中的作用得到延伸与拓展。

离子交换树脂在固体药物中作为掩味剂使用时, 口腔速崩片是研究应用较多一类剂型, Kim等人^[16]将Amberlite IRP-64应用在盐酸多奈哌齐口崩片中, 能对主药进行掩味, 并且不影响药物的释放。Hind El-Zein等人将Indion 414应用在盐酸多奈哌齐口崩片中, 对主药发挥掩味作用。Indion、Amberlite IRP-64在盐酸昂丹司琼^[17-18]、利培酮口崩片^[19-21]中的应用也有所研究。

此外, Amberlite IRP-69、Duolite1083分别在利奈唑胺咀嚼片与口腔膜、酮洛芬口腔膜等其他剂型内也有所应用^[22-24]。

3.3 液体药物中的应用

离子交换树脂在液体药物中的研究应用同样涉及调节药物释放与药物掩味两大方面。通常液体药物服用时与口腔味蕾接触较为充分, 此时药物的掩味需着重关注。

磷酸奥司他韦是一种抗流感病毒药, 临床上用于成人和儿童的甲型和乙型流感治疗。然而, 磷酸奥司他韦具有较强的苦味, 因此其口服制剂的掩味效果能够显著影响制剂的用药顺应性, 尤其是儿童群体。Bhalekar等人^[25]在磷酸奥司他韦混悬剂处方内使用特定用量比例Indion 234与磷酸奥司他韦结合。FTIR及DSC分析结果证实, 药物与树脂通过离子键形成复合物(图 7), 将苦味掩蔽, 并具有优良的药物释放特性。混悬液体剂型有利于儿童服药时的吞咽, Indion 234树脂的掩味效应进一步提高了用药顺应性。

盐酸二甲双胍属口服降糖药, 其吸收部位主要在小肠上部, 达到完全吸收时间约5~6 h。研究显示, 由于吸收饱和, 药物在高剂量下的生物利用度将会更低。因此二甲双胍缓释制剂的开发在提高生物利用度方面具有重大的意义。Raghuwanshi等人^[26]使用Amberlite IR-120与二甲双胍结合后, 能够延缓药物的释放；使用Eudragit RS-100对药物—树脂复合物进行包衣形成微囊后, 能够使释放进一步延缓, 且随包衣增重增大延缓效果逐渐增强(图 8)。微囊在混悬介质内能够对二甲双胍起到控释作用。

此外, 近年来Amberlite IRP-64、Amberlite IRP-69在盐酸头孢他美酯干混悬剂内的应用也有所研究^[27]。

3.4 脉冲给药中的应用

脉冲给药系统是近年来药剂学中出现的一种新型控释给药系统, 依据释药原理不同, 可分类为磁性触发型、超声波触发型、渗透压触发型、热敏触发型等脉冲给药系统。pH敏感型离子交换树脂是近年来新兴起的一种脉冲给药载体, 特定pH下产生药物脉冲式释放效应。

硫酸沙丁胺醇通过选择性激动β₂受体对哮喘起到治疗作用, 但哮喘多发于凌晨时间, 因此开发硫酸沙丁胺醇脉冲适时给药系统对于哮喘的治疗以及提高患者顺应性具有重大的意义。LIU等人^[28]以pH敏感型离子交换树脂为载体将硫酸沙丁胺醇制备成脉冲释放型微球剂型。比格犬服药后硫酸沙丁胺醇血药浓度测定结果显示, 与普通片剂相比, 脉冲释放型微球剂型具有明显的定时脉冲释放特性(图 9)。

4 展望

离子交换树脂这一新型辅料的出现为新型给药系统的研制提供了新的思路与发展契机, 并且其优良的掩味特性在改善口服制剂口味方面存在巨大潜力。

但离子型交换树脂在具体的应用中还存在一定的不足之处。例如：药物只有以离子化形态存在时, 才能与树脂形成预期的复合物；其次, 树脂在载药量上存在一定限制, 这对于高剂量药物剂型的开发是一种挑战；并且树脂在处方内发挥缓控释及掩味作用的同时, 对处方制剂的其他理化特性如崩解、硬度的影响也需要综合考虑；最后, 离子交换树脂虽然对于特定离子型药物具有较好的接合作用, 但辅料特性与工艺特点会对其作用的发挥产生影响, 因此需科学合理地与特定辅料及工艺有机结合起来。