2. 中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所
2000年,在“组学”与系统生物学的基础上,引入工程学的概念,诞生了高度学科交叉的合成生物学[1]。在过去的十多年里,合成生物学发展迅速[2]。从最初由少数学者提出的概念及相关的验证性研究成果起步,通过一系列基础研究和应用研究的突破,以及政府和企业的支持,迅速发展成为一个潜力巨大的新兴科学、技术和工程领域,也引起了社会的广泛关注。
对于合成生物学的认识及其内涵的界定,自始便见仁见智。但是,通过近年来基础研究的不断深入以及与传统的代谢工程学和新兴的定量生物学的不断交叉汇聚,合成生物学的学科内涵正逐渐充实、提升并走向成熟;研究框架和体系逐步形成并具体化;科学问题日渐清晰,目标日益明确[3]。合成生物学具有两个重要的学科特点,一是按照人类预先设定的功能目标,创建生命系统,即目标驱动。二是采用在设计指导下的元件表征、模块构建、途径系统组合、器件与底盘适配等一系列“自下而上”的正向工程学策略。为此,合成生物学必须学会从自然抽象生物学元素,或在不同层次上对生物元件的结构与功能进行解耦,或人工构建正交稳定的基因线路,以实现目标导向的鲁棒性设计;还必须发展一系列使能技术,并建立相应的工程平台,在标准化、通用化基础上达到简捷和低成本构建的目的。
上世纪中叶以来,继以分子生物学、基因组学为代表的两次生命科学革命之后,生命科学、自然科学、工程学和其他学科之间更加深度融合,正在兴起第三次革命。汇聚了系统生物学和定量生物学,以工程化为特征的合成生物学的崛起,为生命科学提供了崭新的研究思想,正在促使生命科学从以观测、描述及经验总结为主的“发现”(discovery)科学,跃升为可定量、计算、预测及工程化合成的“创新”(innovation)科学,由此正在催生一次科学、文化、技术和工程与产业的革命。合成生物学不仅以崭新的思维方式和强大的创造力开启了生命与非生命的对话,而且将生物学向工程科学转化,全面革新生物技术,并迅速向社会生活和经济生产的各个层面渗透。从现今的发展趋势看,合成生物学有可能为改善人类健康,解决资源、能源、环境等重大问题提供全新解决方案,为现代工业、农业、医药等产业带来跨越性乃至颠覆性发展的机遇。
二、 经验总结:基础与应用研究结合虽然中国科学家早在20世纪六七十年代就开创性地实现了人牛胰岛素的全人工合成,以后又完成了tRNA的全人工合成。这些在“合成生物学”史上的里程碑式的成果,由于种种历史原因,未能及时与生物体核心遗传物质建立实质性的联系,并形成系统整合。因此,尽管两项工作都提出了“人工合成生命物质”的创新科学思想,技术攻关也达到了当时世界最高水平,然而在科学认识上却与“认识生命”、“人造生命”失之交臂,技术成就亦未能直接促进生物技术的基因工程革命,亦未能在分子生物学试剂的产业化方面实现突破。
由于积极参与国际人类基因组计划,中国科学家很早就注意到合成生物学的崛起。2005年起,北京大学、天津大学、中国科技大学等高校师生就开始参与国际遗传工程机器设计竞赛(iGEM)活动。2007年,中国科学院在其编制的“创新2050”的路线图中,已将“生命起源、进化与人造生命”列为交叉前沿核心科学问题之一。2008年,在先后召开合成生物学香山会议和东方论坛的基础上,中国科学院合成生物学重点实验室成立。2010年以来,科技部973计划和863计划都开始将合成生物学列为重点研究方向。其中,973计划在2010-2014年已资助了9个合成生物学相关的研究项目,主要包括:2011年启动的“人工合成细胞工厂”和“光合作用与人工叶片”;2012年启动的“新功能人造生物器件的构建与集成”,“微生物药物创新与优产的人工合成体系”和“用合成生物学方法构建重大生物基材料的合成新途径”;2013年启动的“合成微生物体系的适配性研究”和“抗逆元器件的构建和机理研究”;2014年启动的“微生物多细胞体系的设计与合成”和“合成生物器件干预膀胱癌的基础研究”。863计划于2012年资助的重大项目“合成生物技术”,主要支持酵母基因组的合成和相关技术的发展与应用。另外,中国科学院与中国工程院,也通过合成生物学“三国六院”等研讨会,积极开展了与德国、英国和美国科学家的交流,促进了相互认识,为开展合作研究,奠定了基础。
通过上述支持,我国合成生物学研究进步明显。特别在基础研究和使能技术研发方面,已经形成了若干具有实力的交叉研究队伍以及相应的文化氛围,不仅发表论文量已于2012年超过英国,跃居世界第二,更做出了一些开创性的工作。北京大学在理论生物学中心基础上,通过“千人计划”引进交叉学科人才[4],成立定量生物学中心,获得了一系列成果。例如,设计合成了一个有多个模块构成的遗传线路--“按钮式开关”[5];开发了定量生物学“穷尽”法来分析具有特定功能的生物线路拓扑结构的“周期表”,并从中“优选”构建合成基因线路[6][7];利用CRISPR/CAS9等基因组编辑技术在遗传学研究中获得突破[8]。清华大学由自动化、生物医学工程、环境等系以及医学院和生命学院相关人员共同组建的合成与系统生物学研究中心(归属信息科学与技术国家实验室),发展也十分迅速。他们与美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)和瑞士苏黎世联邦高等工业学院(EidgenÖssische Technische Hochschule zürich, ETHzürich)等机构合作研究开发的可以通过感知整合微小RNA信号识别特异癌细胞的合成逻辑基因线路[9],被认为是合成生物学在生物医学应用上的前瞻性技术突破;而最近他们又与MIT的Ron Weiss课题组合作,通过TALE转录抑制子模块化拼装合成基因线路的研究方法,则是在哺乳动物中构建正交转录抑制子的一项突破性技术进展[10]。香港大学与美国加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego; UCSD)等机构合作,通过重编程大肠杆菌细胞运动模式,阐述了一个新型的生物图形形成模型[11]。最近,深圳大学的研究人员基于CRISPR-Cas9系统构建出“与门”遗传回路,利用荧光素酶报告基因作为输出基因,特异性地检测膀胱癌细胞[12],也是成功的事例。
在应用研究方面,中国科学院所属若干具有基因工程和代谢工程研发基础的研究所在化工前体与天然化合物的微生物底盘细胞合成方面所取得的成果十分明显。例如,中科院天津工业生物技术研究所以丁二酸等为代表的几个大宗化学品的生物法生产(细胞工厂)达到国际领先水平,并已经开始产业转化[13][14]。中科院微生物研究所在蓝细菌中建立CO2合成丙酮的代谢途径,实现利用光能直接产生酮类化合物[15]。中科院大连化学物理研究所利用前期建立的“模块途径工程策略”重新组装代谢途径,构建了新型酿酒酵母工程菌,提高了丹参酮前体铁锈醇的产量[16]。中科院合成生物学重点实验室通过挖掘鉴定UDP-糖基转移酶元件,在酵母底盘细胞实现了从单糖到稀有人参皂苷CK的生物合成[17],并已开始进行药物转化相关研究。中科院上海有机化学研究所在天然抗生素合成途径的代谢工程改造与合成生物学重构方面取得了重大突破:研究人员基于酶学机制的解析,开发了一系列新型生物元器件可用于活性分子的构建与组装(部分已成功实现产业化运用)[18],从而为通过设计和创造新的生物合成途径、在“细胞工厂”中实现新型生物基化学品的“生物制造”创造了条件。
三、 现实挑战:形成创新价值链我国科学家在“人造生命”的探索中,曾经走在世界的前列。我国在基因组学和蛋白质组学、蛋白质结构生物学、化学与生物化学、基因工程与代谢工程以及生物信息学与计算生物学等方面,都有良好的基础。与二十多年前参与人类基因组的国际合作相比,国家和相关科研机构对合成生物学的重要性的认识较早,也有相应的规划;同时,通过十多年国家对人才的引进和培养,各类人才相对齐备,我国合成生物学的加速发展具有良好的基础。
然而,在合成生物学的基础研究方面,我国科学家的原创性工作尚少,特别缺乏革命性的思想和技术;我国总体研究水平,最多也只是处于“第二梯队”的地位,但在科学创新上只有“第一”。在应用研究方面,虽然看到了一些耀眼的“星星之火”,但是,如果没有及时和坚持不懈的平台化、工程化的助力,没有产业化等“转化型研究”的推力,就难以迅速发展为“燎原大火”。在技术源头创新和产业转化整合再创新方面,是没有“等待”和“国界”的。近年来,杜邦公司1, 3-丙二醇(PDO)的规模化生物合成[19]和Amyris公司青蒿酸产业转化的成功实现[20],对比我国相关产业落后的生产技术和工艺,已经让我们看到在“绿色制造”领域的现实挑战。
我们必须总结以往的经验教训。高校最早认识到学科的前瞻性意义,虽然多数还停留在参与iGEM,但北京大学、清华大学等通过组建学科交叉中心,引进学科领军人物,凝聚基础研究队伍的方式,目前看来相当有效。从规划到布局,中科院编制发展路线图以及建立重点实验室和相关研究所,均属国内领先,但在战略引导和机制配套方面及时跟进不够。973计划开创对合成生物学应用基础研究的系统而持续的支持,在探索组建目标较为宽阔的合成生物学研究团队方面,积累了有益的经验,有必要持之以恒。863计划支持的技术研发项目,在一定程度上推动了我国DNA大规模合成技术的产业发展,但在合成生物学应用相关的多种工程技术平台建设,以及推动合成生物学成功向产业转化的产学研创新价值链建设等核心问题上,还未形成重大突破口。
总之,面对合成生物学这样高度交叉的新兴学科,必须从前瞻性规划,战略型引导,全面布局,机制配套,创新人才培养,工程技术队伍集聚以及产学研创新价值链建设等多层次、综合性切入。必须改革现有科技投入、组织、管理体系中一系列的计划“短视”、管理“分割”、体制“异化”、程序“多变”、投入“单一”、目标“错位”等问题。
首先,建立有利于交叉学科发展的机制体制和和文化氛围。国家科技管理部门及国立科研教育机构,要针对科学发展的趋势,及时制定前瞻性的战略规划,并且持之以恒,协同配套实施。要针对学科交叉和跨部门合作,建立统一的协调机制,设置相应的研究单元(机构),为其量身定制管理架构,建设基础设施与工作支撑体系,配备相应的资源投入与经费使用机制,以及人员招聘、晋升、考评制度,全力打造创新团队。
第二,强调学科建设与人才培养的结合,强调基地建设与队伍建设的结合。要精心设计合成生物学本科教育、研究生教育计划,以及各类工程技术人员的培训项目。需要强调的是,并非要设立“合成生物学”专业,而是要多方协同教育资源,适应学科交叉需要,为合成生物学人才成长,夯实多学科专业基础;通过教学相长,建立适应合成生物学发展的师资队伍。
第三,充分调动产学研三方面的积极性,形成有科技创造活力、产业转化能力和社会经济效率的创新价值链。要根据价值链不同阶段的不同目标,采取不同的支持方式,积极寻求多元化的资金支持,实现从基础研究到技术创新,从工程平台建设到产品开发、产业转化的多层次、分阶段的快速与稳定的发展。在投入方面,政府要特别强调支持用于转化研究的、具有合成生物学特色的元件库和工程技术平台等的建设。
上述建议虽然是针对合成生物学的发展而提出的,原则上对于我国生命科学与生物技术领域的研究与开发工作应该也是适用的。同时,它也确实只是一家之言,代表一孔之见;难免有所偏颇,甚至荒诞错误。唯愿抛砖引玉,希冀得到产、学、研、政各方人士的关注,提出批评、意见和建议,促进我国科技体制机制的改革,保证科技强国之梦的实现。
2. Institute of Plant Physiology & Ecology, CAS
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