科学技术的发展可以帮助人们改善生活，提高生命质量，满足精神生活的需要，甚至可以说，科学技术是社会发展的动力源泉。因疾病、创伤、衰老和遗传缺陷所导致的组织器官缺损与功能障碍一直是人们难以攻克的医学难题，是人类健康面临的主要危害之一。近年来，干细胞研究的兴起为各种难治性疾病的治愈带来了新的希望，它标志着医学将走出组织/器官匮乏的困境和以牺牲健康组织为代价的“以伤治伤”的组织修复模式，步入“再生医学”的新时代。这使我们不得不认真思考这样的问题：将干细胞疗法作为新兴的科学技术的临床转化过程，上升到科学技术进步与社会发展层面上，该如何实现呢？

一、 社会需求是科学技术进步的内在动力

随着干细胞研究的深入，干细胞疗法走向临床的脚步离我们越来越近。一方面是基于目前国际学术界关于干细胞临床应用研究成果的不断突破，更重要的原因是来自于众多不治或难治之症患者自身追求健康的迫切愿望，即改变其疾病治疗现状的基本需求，故而使得干细胞疗法具有广泛的“群众基础”，因此干细胞疗法的发展显示出了极强的生命力。既然干细胞治疗走向临床已经由一个“何时开始”的问题转变成了一个“如何开展”的问题，鉴于干细胞治疗目前仍然存在一定的安全风险，我们应该放眼世界各国在成体干细胞研究与临床转化管理领域的已有经验与管理体系，并着手建立我国自己的管理体系与监管机制。

二、 国际干细胞治疗研究及临床转化管理法规概况

目前干细胞与再生医学的临床应用转换进入了一个快车道，以“干细胞”(stem cell)为检索词查询，在www.clinicaltrial.gov 注册的关于干细胞的临床实验超过4000项^①。自1997年美国食品药物管理局(FDA)批复了世界上首个自体软骨细胞治疗骨关节软骨损伤后，各个国家已批复包括自体及异体来源成体干细胞产品达11个(见附表)。而欧洲药品管理局(European Medicines Agency ,EMA)目前注册的“干细胞”相关研究亦达400余项^②。在干细胞治疗的临床应用转化方面，美国除了可以直接向FDA以产品的形式申报外，也有许多不同的模式在尝试探讨中，其中美国加利福尼亚州政府自2006年起成立了加州再生医学研究所(California Institute for Regenerative Medicine，CIRM)，以“疾病小组”的形式全球资助有潜力的针对难治性疾病的干细胞疗法临床研究，目前已有14个不同的疾病小组获得了资助^[1]；欧洲方面，西班牙的 安达卢西亚大区亦于2009年发起了“安达卢西亚大区关于先进治疗方法的倡议”(Andalusian Initiative for Advanced Therapies)，在于推动学术界、研究机构、医疗机构、病人团体，以及生物和制药企业加强合作沟通以加快干细胞疗法临床转换的步伐及相关管理法规的制定^[2]。而存在争议的“联邦基金是否能资助胚胎干细胞研究”的美国诉讼最近又有了新的转向，从事胚胎干细胞研究的科学家及企业都迎来了利好消息，因为美国高等法院逆转了原告申请，虽然有法案禁止资助破坏胚胎的研究，但不能禁止资助用于胚胎干细胞的研究^[3]。

①参见：http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=stem+cell&Search=Search.

②参见：http://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=stem+cell.

从各国用于指导干细胞疗法临床转化管理法规的发展与走向来看，美国与欧洲相关管理部门极具适应性，能不断地根据干细胞治疗基础研究与临床转化的进展，结合不同组织来源干细胞的生物学特性，迅速调整其管理法规的适应性，推动干细胞疗法安全有效的临床转化与产品申报。如针对Osiris 公司申报的间质干细胞产品“Prochymal”采用了《孤儿药法案》和“快速通道”等管理法规。在成体干细胞临床应用的管理方面，根据成体干细胞在体外处理程度不同，制定相应的管理法规，对“生产”供临床研究及应用的干细胞制备实验室及处理流程进行认证与管理。

2009年10月，FDA制定相应的法规确认了“创新性医疗”(Medical Innovation)的合法地位。2010年夏季，《法律，医药和伦理》杂志(Journal of Law,Medicine & Ethics)主办了题为“法律，科学与创新”的研讨会，专题讨论了干细胞研究与应用涉及的伦理与法规等系列问题。现任国际干细胞研究学会(International Society for Stem Cell Research ,ISSCR)伦理与公共政策委员会(Ethics and Public Policy Committee of ISSCR)主席Insoo Hyun博士认为^[4]，鉴于干细胞其自身生物学特性的复杂性，在制定干细胞疗法的临床转换的管理法规时，需要跨越现行化学新药管理法规的框架，亦需要保持对干细胞研究领域动态进展保持适时的敏感性，并建议不能仅以“未经证实”或“经过证实”这样过于简单标准的来区分目前临床中开展的创新性干细胞疗法。呼吁大家对于临床实践中科学、严谨的创新性干细胞医疗要给予适度的发展空间，以推动临床实践医疗革新。

虽然欧洲药品管理局(European Medicines Agency)关于干细胞治疗进入临床研究制定了严格的管理法规与上市准入规范，但针对干细胞疗法基于个体服务，以及患病个体的“个体化”医疗的特点，同时也鼓励欧盟各个国家，在保证质量、安全、有效前提下，可以制定灵活的管理法规，如豁免类似新药申报的严苛的临床研究过程等，以加快干细胞疗法进入临床的速度并激励更多企业投入到这类创新性医疗研究。与此同时，民间的学术组织亦积极地活跃于干细胞疗法临床转换的规范化与标准化的建设中，如应用于临床中不同组织来源的成体干细胞的鉴别标准，多个干细胞库质量管理体系与认证体系以及干细胞库全球互认网络(FACT-Netcord accreditation)^[5]等，建立部分单病种干细胞疗法诊疗指南的专家共识等。国际干细胞研究学会(ISSCR)也针对干细胞临床转化制定了干细胞临床转化的指导原则《国际干细胞学会干细胞转化应用指南》(New ISSCR Guidelines Underscore Major Principles for Responsible Translational Stem Cell Research)^[6]。

三、 建立成体干细胞临床应用转化的中国模式

中国干细胞疗法临床应用转化面对的机遇与挑战并存。一方面，我国在干细胞研究领域起步较早，工作基础较好，国家高度重视干细胞与再生医学的研究，科技部2012年6月发布的《干细胞研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划》对干细胞治疗的地位作了如下评估：“以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而成为新医学革命的核心。加强干细胞和再生医学研究的战略部署，对构建我国国民健康体系至关重要。^[7]”这代表了中国政府对干细胞治疗的基本认识。我国正在迈向诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSc)与重编程机理、间质干细胞的免疫调节与临床转化领域国际先进行列，也涌现了包括周琪、裴端卿、时玉舫、裴雪涛等具有国际影响力的干细胞领军人物，具备了跨越式发展的前提和机遇。

从前述国内外相关领域的研究进展，我们可以看到，干细胞由于其活细胞及动态的特点，使其具有化学药品无法完成的“神奇疗效”，从单一靶点的药物转变为多靶点的系统治疗，为未来医学发展的方向打开了一扇新的大门，也为许多身患难治性疾病的患者与家庭带来了新生的希望。但同时，正是由于干细胞的活细胞特性，也使得干细胞的临床转化成为常规医疗实践的途径更具有挑战性，细胞来源的个体差异，细胞传代的表观遗传学变化，免疫原性，冻存和复苏等都会成为影响其治疗效果的可能因素。

据此，干细胞治疗临床转化的关键在于构建与其活细胞特性相匹配的管理法规与临床转化路径，而不是套用现行的化学药品的法规框架与商业模式。

1.首先界定干细胞治疗临床转化的边界。界定的关键要素主要包括干细胞的伦理考量，某类干细胞的科学研究进展，与之配套的管理法规及转化路径。以目前干细胞研究和临床前实验开展的最充分的间质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)为例，应先行明确MSC在我国进行临床转化研究的合法性地位，进一步根据伦理，科学，法规及商业等方面制定细则来评价和规范其转化路径，推动干细胞治疗的分层、有序管理，成熟一个转化一个。

2.间质干细胞管理规范与质量标准制定通道，管理法规与质量标准：包括有硬件设备、软性流程、人员资质，并设立第三方的检测机构。

最低门槛：根据供者筛查方面的最新能达到的检测手段，及实际实施的可能性，保证安全、有效及可控的前提，制定准入门槛性标准。这是必须要达到的，具有强制性，应由卫生行政主管部门制定。

行业标准：为行业学会(如中国细胞生物学会干细胞生物学分会等)根据目前国际发展趋势，建立的质量标准与管理规范，相对于现行门槛标准要高，为提升我国在该领域国际竞争力而进行的质量管理标准升级而进行的前期准备与探索。行业规范与标准不具有强制性，但代表着该领域未来管理法规与质量标准升级、改进与完善的方向。

产业标准：为提升中国干细胞产业在国际中的竞争力，中国干细胞产业中的龙头企业或产业联盟(如国家干细胞与再生医学产业技术创新战略联盟等)须根据国际干细胞的研究进展，结合临床应用经验与数据积累，产业国际发展趋势而制定更高的质量标准与管理规范。产业标准应着眼于未来的国际竞争而先人一步的进行研究探索，既为干细胞产业联盟的首要责任，亦是其永续经营的必由之路。通过在龙头企业内运行通过，输出为行业标准，再经过行业协会内更多企业的运行，最终形成法定标准的升级换代。这也是我国目前制定中国干细胞产业化管理规范与质量标准的产出通道，即龙头企业标准—行业协会标准—通行的国家标准。

3.间质干细胞临床转化的产业链及关键质控点。间质干细胞临床转化产业链包括了细胞的采集，细胞的处理与制备，细胞的运输，细胞的应用。

干细胞从源头采集到终点临床治疗中整个产业链中，要达到安全、有效及可控的干细胞疗法，需要从如下几个环节进行质量控制。

(1) 干细胞采集—来源可控：间质干细胞广泛地存在于人体的许多组织中，如骨髓、 新生儿的脐带组织、羊膜、胎盘、牙髓、脂肪等。供体的筛查主要包括以下几个方面：

伦理考量：用途告知；采集方法及采集方法可能并行的风险告知(如是骨髓 来源的，采集骨髓可能会引起伤口感染等等告知)；供者可能的隐私尊重与保密条款(因需要进行传染病，遗传病，家族史，血清病毒学等筛查，供者相关信息的保存以供追溯细胞质量等等)；供者知情同意等等；

科学方面：当前的科学研究最新进展所掌握的手段，对供者筛查包括：家族 史、传染病、血清病毒学、遗传病、外源性感染等等，以及每项检测指标排除的最佳时间窗；

管理法规：公共健康安全法案(FDA：Public Health Safety Act,Section 361; 良好组织规范(Current Good Tissue Practice，CGTP)；行业认证：AABB、ISO9000、FACT等等。

(2) 干细胞制备：主要是控制干细胞的纯度(细胞的特异表面标记)，安全(细菌、病毒等检测)，潜能(多向分化潜能)，免疫原性，冻存与复苏。参照规范FDA的公共安全法案和良好组织规范。

制备处理操作流程的标准化：SOP从采集入库—处理制备—冻存—复苏—发 放—运输—医院(临床应用)，及供追溯查阅的文件，至少保存10年可供追溯；

传代代数的标准化；

培养液的标准化，并且界定是否有动物来源的培养液，如果用小牛血清，则 其来源必须为没有发生疯牛病的国家等等；无血清培养体系的建立；

细胞的鉴定检测，表面标记，活细胞的数量，纯度，及功能鉴定。ISCT对 MSCs的鉴定标准；

冻存、保存及复苏：操作流程的固化；

运输(GDP：Good Distribution Practice)：温度，时间(最大限度保持干细胞。 生物活性运输的时间及患者治疗最佳时间窗)，运输液，包装器皿(冷冻袋)等。

(3) 干细胞的临床应用：到达临床的干细胞需要配备表明干细胞“身份”的质量说明书，供临床医生 检测该份干细胞是否合格的清单；

临床应用，标准临床诊疗路径，包括：

①适合应用间质干细胞治疗适应症的纳入/排除标准；

②患者知情；

③疗效判定指标/治疗无效的指标；

④发生副反应的处理预案(抢救设备，抢救流程等)；

⑤临床应用数据的收集整理，并向干细胞制备机构沟通反馈。

4.基于干细胞治疗的上述活细胞特性，干细胞治疗的商业化流通完全不同于现行制药工业的商业流通模式。化学药品成份的稳定性，使得其采取的是现行的从生产地发往世界各地的商业物流模式。但间质干细胞由于其活细胞的特点，其鉴定“身份”特质的细胞表面标记会受到组织来源、分离方法、制备方法、培养液、冻存方法、复苏方法、保存温度、运输温度、传代数及复苏后时间等变量的影响。故而需要一个完全不同于现代制药工业的商业物流模式，最大程度地保证干细胞发挥疗效的活细胞的生物学活性。

四、 结 语

干细胞治疗的临床转化方兴未艾，加拿大监管部门在2012年5月下旬批准美国Osiris研发的干细胞药物Prochymal上市^①，用于治疗儿童急性移植抗宿主疾病(GvHD)，之后新西兰又于6月15日授予该公司干细胞药物营销许可，Prochymal成为全球首个获准用于治疗全身性疾病的干细胞药物。2011年，韩国食品药品管理局，准许由FCB-Pharmicell公司开发的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI投放市场销售^[8]。2012年1月8日批准Medi-post公司的软骨再生治疗药物Cartistem和Anterogen公司的肛瘘治疗药物Cuepistem的生产许可。我国关于干细胞研究与应用的政策与法规滞后，缺乏与时俱进的勇气与智慧。面对国际干细胞应用发展的浪潮，如若不能获得像其他国家那样依据干细胞治疗的特点而制定的相适应的管理规范，以确立干细胞治疗在我国的合法地位，我们在干细胞与再生医学领域已然抢占的先机很可能会付诸东流。如果我们不能洞察国际干细胞产业发展的瞬息万变，不能顺应干细胞与再生医学的进展趋势，不能将优秀的干细胞基础研究专家、干细胞治疗临床应用专家、干细胞疗法临床转化的法规和伦理专家及干细胞企业组织起来，建立一个干细胞治疗从实验台走向临床的通道，那我们在干细胞领域的先发优势将会失去。因此，尽快明确干细胞监督管理的责任主体，落实干细胞临床研究与应用的审批规程和监控规则以成为当务之急。近期，由相关部门起草的《干细胞临床研究指导原则(讨论稿)》、《干细胞临床研究基地管理办法(讨论稿)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(讨论稿)》已上报国家卫生部干细胞临床研究领导小组。我们期待上述法规的出台有助于中国规范干细胞临床治疗领域的发展，并最终促进干细胞治疗产业化的进程。

①参见：http://www.osiris.com/index.php.