0 引言

四唑骨架作为羧酸的非经典生物电子等排体，广泛存于药物分子中。例如，四唑虫酰胺是由拜耳公司开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂^[1]，以及镇痛药阿芬太尼分子中都包含四唑环5位加氧的四唑-5-酮（四唑酮）^[2]。四唑酮还是系列β3-肾上腺素受体激动剂的核心骨架^[3]。通常，四唑酮化合物可由酰氯和三甲基硅叠氮在高温下制备而成^[4]，但是该方法只用于合成单取代的四唑酮。在四唑酮中，当1, 3-位被芳环取代时，可形成1, 3-二芳基取代四唑酮内盐，而关于1, 3-二芳基取代四唑酮内盐合成方法的报道较少^[5-7]。如图 1所示，在已报道的合成路线中，通常涉及多种复杂反应原料和多步反应，并且产率较低。因此，探寻一种反应条件温和、简便高效的1, 3-二芳基取代四唑酮内盐合成方法具有较高的理论和实际应用价值。

二苯氨基脲常作为分光光度法测定铬的显色剂及鉴定Cu²⁺、Fe³⁺、Cr⁴⁺等的显色剂^[8]，可由苯肼与尿素反应制得。如图 2所示，二芳基氨基脲可在醋酸钯为催化剂、碳酸钾为碱、二甲基亚砜（DMSO）为溶剂，以及100 ℃反应条件下，发生分子内环化反应，得到1, 3-二芳基取代四唑酮内盐。与文献方法相比较，本合成方法原料来源易得，反应简单易操作，一步完成，产率中等。

1 试验部分 1.1 仪器与试剂

¹H和¹³C NMR用Bruker-400 M型超导核磁共振仪测定（TMS为内标）；Agilent 6410型三重串联四极杆质谱仪；试剂和溶剂购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，皆为分析纯或化学纯。

1.2 产物1, 3-二芳基取代四唑酮内盐的合成通法

在圆底烧瓶中，加入二芳基氨基脲（0.5 mmol）、碳酸钾（1 mmol）、醋酸钯（0.05 mmol）、DMSO（2.0 mL），100 ℃下反应8~12 h。其间用薄层色谱法监测反应，待底物二芳基氨基脲转化完全后，向烧瓶中加入5 mL水，并用乙酸乙酯（3×5 mL）萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，再经旋转蒸发仪浓缩溶剂，最后通过硅胶柱层析分离纯化（V_乙酸乙酯: V_石油醚=1∶4）得到目标产物1, 3-二芳基取代四唑酮内盐。

1.3 产物2的结构表征

1, 3-二苯基四唑酮内盐2a：浅蓝色粉末，熔点156~157 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.17~8.11（m, 4H）, 7.59（dd, J=6.8, 4.0 Hz, 3H）, 7.55（t, J=7.8 Hz, 2H）, 7.45（t, J=7.4 Hz, 1H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.45, 136.58, 134.28, 131.42, 129.80, 129.53, 128.71, 120.52, 119.98; HRMS（ESI-TOF）C1₃H₁₀N₄NaO⁺理论值: 261.074 7（M+Na⁺）, 实测值: 261.074 7。

1, 3-二对甲苯基四唑酮内盐2b：浅棕色粉末，熔点194~195 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.02（d, J=8.6 Hz, 2H）, 7.98（d, J=8.6 Hz, 2H）, 7.37（d, J=8.2 Hz, 2H）, 7.33（d, J=8.2 Hz, 2H）, 2.46（s, 3H）, 2.42（s, 3H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.50, 141.92, 138.75, 134.38, 131.89, 130.28, 130.00, 120.39, 119.76, 21.38, 21.22; HRMS（ESI-TOF）C₁₅H₁₄N₄NaO⁺理论值: 289.106 0（M+Na⁺）, 实测值: 289.106 6。

1, 3-二间甲苯基四唑酮内盐2c：紫色粉末，熔点113~114 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.25~8.01（m, 4H）, 7.29（dd, J=10.0, 8.8 Hz, 3H）, 7.23（d, J=8.8 Hz, 1H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.19, 132.61, 130.27, 122.55, 122.47, 122.17, 122.08, 117.15, 116.92, 116.70, 116.47, 30.19, 29.71; HRMS（ESI-TOF）C₁₅H₁₄N₄NaO⁺理论值: 289.106 0（M+Na⁺）, 实测值: 289.107 0。

1, 3-二对甲氧基苯基四唑酮内盐2d：浅棕色粉末，熔点201~202 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.06（d, J=9.2 Hz, 2H）, 7.99（d, J=9.2 Hz, 2H）, 7.04（t, J=9.1 Hz, 4H）, 3.90（s, 3H）, 3.87（s, 3H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.57, 129.90, 127.39, 122.19, 121.42, 114.78, 114.60, 55.78, 55.62; HRMS（ESI-TOF）C₁₅H₁₄N₄NaO₃⁺理论值: 321.095 8（M+Na⁺）, 实测值: 321.096 2。

1, 3-二对氯苯基四唑酮内盐2e：棕色粉末，熔点218~219 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.10（d, J=8.8 Hz, 4H）, 7.58（d, J=9.0 Hz, 2H）, 7.51（d, J=8.8 Hz, 2H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.01, 137.85, 134.82, 134.64, 132.68, 130.13, 129.77, 121.54, 121.24; HRMS（ESI-TOF）C₁₃H₈C_l2N₄NaO⁺理论值: 328.996 7（M + Na⁺）, 实测值: 328.996 9。

1, 3-二对氟苯基四唑酮内盐2 f：粉红色粉末，熔点195~196 ℃。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ 8.25~8.01（m, 4H）, 7.29（dd, J=10.0, 8.8 Hz, 3H）, 7.23（d, J=8.8 Hz, 1H）; ¹³C NMR（101 MHz, CDCl₃）δ 159.19, 132.61, 130.27, 122.55, 122.47, 122.17, 122.08, 117.15, 116.92, 116.70, 116.47; HRMS（ESI-TOF）C₁₃H₈F₂N₄NaO⁺理论值: 297.055 8（M + Na⁺）, 实测值: 297.057 3。

2 结果与讨论 2.1 反应条件优化

首先以二苯氨基脲作为模板反应原料，进行反应条件筛选。如表 1所列，分别考察了1, 4-二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺（DMF）、N, N-二甲基亚砜（DMSO）、乙醇，乙腈和甲苯，发现DMSO作为溶剂能得到最高的产率79.2%（表 1，序号3）。对于其他溶剂，非极性的甲苯作为溶剂时反应无法获得预期产物；1, 4-二氧六环、DMF、乙醇，乙腈作为溶剂时均能以较低产率获得产物。为了验证产物2a的结构，除了通过核磁共振和高分辨质谱检测，还通过单晶衍射进行了结构确证（CCDC号：1919662）。因此，后续进一步的试验优化以DMSO作为溶剂进行。

随后，对模板反应碱的种类进行了筛选，结果如表 2所列。首选考察了碳酸铯和氢氧化钾两种无机碱，但是产率都没有得到提高。此外，对常见的有机碱进行了筛选，如三乙胺和1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），同样没有得到更好的结果。当反应不添加碱时，反应无法获得预期产物2a。

在上述试验基础上，对反应的催化剂类型进行了考察，例如以氯化钯或者四三苯基膦钯作为催化剂，但是同样无法得到更高的收率。并且，不添加钯盐时，反应无法正常进行。此外，降低反应温度时，产率降低较大；但提高温度到120 ℃时，反应产率并未得到明显提高。最终，确定以碳酸钾为碱，醋酸钯为催化剂，DMSO为溶剂，100 ℃下作为最佳反应条件，进行底物的拓展。

2.2 底物拓展

为了拓展反应的应用范围，对芳香基团的影响进行考察。将苯基替换成给电子取代的对甲基和间甲基苯基时，反应可以顺利地得到相应的产物，收率分别为68.1%和63.5%（表 3，序号2和序号3）。当以更强的给电子基团甲氧基作为取代基时，产率为72.4%（表 3，序号4）。上述结果表明，给电子基团对反应的影响较小，均能得到较高的产率。然而，当以吸电子基团氯和氟取代时，产率均低于50%（表 3，序号5和序号6）。以强吸电子基团硝基取代时，反应无法发生（表 3，序号7）。

根据试验结果，分析反应可能经过了氧化脱氢的过程。基于此设计了一个对照试验，即以二苯偶氮甲酮作为原料进行反应，如图 3所示。结果发现，在相同反应条件下，以80.0%的收率得到目标产物2a。由此可见，二苯偶氮甲酮是可能的反应中间体。基于上述反应事实和文献[9-12]推测，反应可能的机理为：钯催化下氧气促使二芳基氨基脲发生脱氢；随后，钯插入酰胺键进而获得偶氮和偶氮羰基两个中间体；最终两个中间体发生[2+3]环加成反应，制得1, 3-二芳基取代四唑酮内盐。

2.3 产物的荧光性质

在试验过程中，发现此类四唑酮内盐化合物具有较好的荧光性质。因此，分别挑选了苯基取代（2a）、甲基取代（2b）、甲氧基取代（2d）和氯取代（2e）4个化合物进行了荧光光谱分析。在激发波长为365 nm条件下，分别考察了乙醇和DMSO两种溶液中的荧光现象。如图 4所示，在乙醇溶液中，甲基取代化合物2b和甲氧基取代化合物2d均有较强的荧光发射，发射峰分别在420 nm和480 nm左右；在DMSO溶液中，仅有甲氧基取代化合物2d具有非常明显的荧光发射，发射峰在470 nm左右。由此可见，化合物的荧光性质受电子效应影响明显，即给电子取代的甲基和甲氧基有利于增强化合物的荧光发射强度；而吸电子氯取代化合物的荧光性质较弱^[13-16]。上述化合物的荧光性质将进一步拓展此类四唑酮内盐化合物的应用范围。

3 结论

本研究开发了一种1, 3-二芳基取代四唑酮内盐的新型合成方法。该方法以二芳基氨基脲作为反应底物，经钯催化和空气中的氧气氧化，生成偶氮中间体；然后，偶氮中间体在钯催化下，在碳酸钾为碱的条件下，发生[2+3]环化反应，制得系列1, 3-二芳基取代四唑酮内盐。使用二芳氨基脲作为反应底物，避免使用复杂的原料，反应操作简便、成本较低，为四唑酮内盐化合物的合成提供了一种新的途径。此外，还研究了1, 3-二芳基取代四唑酮内盐化合物的荧光性质，这将进一步拓展此类化合物的应用范围。