Institute for Communicable Disease Prevention and Control, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China

Anaplasmosis(HGA) caused by Anaplasma phagocytophilum is an emerging tick-borne zoonotic disease in China, which pose serious threat to the health of human and animals. An unusual nosocomial human to human transmission of anaplasmosis occurred in Anhui province in 2006. In order to control the spread of the disease, the Ministry of Health of China issued "Protocol of prevention and control of anaplasmosis" in 2008 and "Urgent notice about further prevention and control of anaplasmosis" in 2009, respectively. This paper summarizes the progress in research, surveillance and prevention/treatment of anaplasmosis in China.

Keywords:    Anaplasma phagocytophilum   Anaplasmosis   Surveillance   Research progress  

中国疾病预防控制中心传染病预防控制所, 北京 102206

收稿日期：2014-1-16

基金项目：国家基础研究项目-973计划（No.2010CB530206）；国家“十二五”传染病重大专项课题（No.2008ZX10004-008， 2012ZX10004215）

通讯作者：张丽娟，Tel：010-58900781，Email：zhanglijuan@icdc.cn

无形体病是严重威胁人畜健康的新发蜱传人兽共患病。2006年，我国某医院发生无形体病院内感染事件，引起卫生部、临床及疾病监测组织的高度重视。2008年和2009年，卫生部先后下发文件要求认真做好无形体病的防治工作。本研究就近年我国无形体病的监测、临床防治及基础研究等作一综述。

关键词:    无形体   无形体病   监测   研究进展  

1 我国无形体病分布
2 我国无形体病临床特点
3 人群血清流行病学监测
4 宿主动物监测
5 媒介监测
6 病原学研究
7 防制工作建议

无形体病(anaplasmosis)是由嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)引起的新发蜱传人兽共患病^[1-2] 。2006年我国首次报道该病原体引发的人-人传播院内感染事件^[3]。据此，卫生部先后颁布了《人粒细胞无形体病预防控制技术指南(试行)的通知》^[4]和《关于认真做好人粒细胞无形体病防治工作的通知》^[5]。为更好地了解该病的流行状况，在中美新发传染病合作项目支持下(1U2GGH000018-01),2008 2011年,中国疾病预防控制中心(CDC)传染病预防控制所(传染病所)无形体研究室举办了3期覆盖全国29个省(自治区、直辖市)CDC无形体流行病学、实验室诊断及质量控制培训班 ^[6-7]。目前14个省(直辖市)完成了本地人群、家畜动物及部分媒介蜱的无形体流行病学调查^[8]。继后，中国CDC传染病所与全国5家临床医院及天津市CDC合作，开展并完成了无形体病原分离及鉴定工作。同时开展了我国无形体毒力相关基因及致病机制的初步研究。本研究就我国(未包括香港、澳门及台湾地区，以下同)无形体病研究进展作一综述。

按美国CDC诊断标准^[1],确诊病例：典型临床表现+实验室指标之一。临床表现包括：(1)发热、头痛、疲劳、肌肉痛以及部分患者有消化道症状；(2)白细胞减少、血小板减少；(3)肝酶轻中度升高。实验室指标包括：(1)血清无形体特异抗体4倍升高或降低；(2)聚合酶链反应(PCR)检测无形体核酸阳性；(3)免疫组化染色阳性；(4)单份血清抗体阳性以及末梢血查到包涵体；(5)分离到无形体病原。可疑病例：典型临床表现+实验室指标之一。临床表现同确诊病例，实验室指标包括：(1)单份血清抗体阳性；(2)末梢血查到包涵体。

自2006年安徽省某医院院内感染事件报道后，临床医生对该病的认识不断提高，越来越多的省份陆续报道该病^[9,10] (图1A)。病例高发地区主要集中在湖北省随州、咸宁 ^[11-14]及河南省信阳、光山、罗山等地区 ^[15-19]。此外，山东省多地(威海、泰安、烟台、潍坊、文登、莱州、沂源、蓬莱等)也相继报道了该病^[20-22] 。北京、天津、河北、安徽、浙江、新疆及福建也有病例诊断及陆续报道。

图1 我国无形体病实验室诊断及报道病例分布(A)及全国血清流行病学调查分布示意图(B)
Figure 1 Distribution of confirmed anaplasmosis cases(A) and Result of seroprevalence survey of Anaplasma phagocytophilum(B) in China

无形体病缺乏典型临床表现，一般表现为急性高热(≥38 ℃)，头痛、全身乏力、肌肉痛等类病毒病症状，易误诊，导致多器官受累，甚至死亡。同欧美地区不同,我国无形体病例呈重症表现。近期对湖北及河南等地83例患者临床研究发现,45.8%(38/83) 的患者有全身炎症反应综合征(SIRS),其中,30.1%的患者迅速发展为多器官功能障碍综合征(MODS)。病死率达26.5%^[11]。此外,部分患者有不同程度的消化道症状及面部水肿及相对缓脉等表现 。人-人传播聚集性暴发是该病的特点之一，自2006年安徽省某医院院内感染报道后，聚集性暴发在多个省份相继报道^[24]。 流行病学调查显示与患者密切接触人员感染率为14.3%～23.1%^[25]。

该病临床诊治主要按美国CDC诊断标准,根据典型流行病学特征及临床表现初步诊断为临床可疑病例，在实验室诊断同时，按美国CDC推荐治疗原则，及时经验治疗，既在不排除其他病原感染情况下，给予抗立克次体特效抗生素——四环素类如强力霉素、四环素等，而非等到实验室诊断结果后再采取抗生素治疗。

作为新发蜱传人兽共患自然疫源性疾病，20世纪90年代有个别监测报道 ^[26,27],直到近年多地区系统的流行病学调查^28-34 。因调查地区、人群、实验试剂，菌体抗原不同，其结果缺乏比较性。近期全国11个省(直辖市)血清流行病学调查结果见图1B。除了上述11个省(直辖市)，某些地区还针对特定高危人群进行了调查，如福建省武夷山林区人群抗体阳性率为7.0%(46/269)^[30]。山东省沂蒙山区农业人群抗体阳性率为26.7%。东北林区出入境人员抗体阳性率为3.3%(8/243)。

家畜动物感染无形体既可患病，也可是储存宿主。然而，无形体病原存在明显种、属易感性，有些对人致病，而有些则只对动物致病，如Anaplasma ovis只引起绵羊无浆体病， A. bovis只引起牛无浆体病。全国10个省(直辖市)家畜动物调查显示，犬、山羊及牛对人源无形体抗原(RA2682，lot 03-0403N)血清抗体阳性率分别为33.3%、0.8%和0^[8]。聚合酶链反应(PCR)扩增家畜动物血液DNA(标本采集蜱孳生高峰)无形体16S rRNA基因，山羊、牛和家犬阳性率分别为26.7%、23.4%和10.9%^[8]。实时荧光定量PCR检测东北林区绵羊感染率7.1%(5/70)，山羊5.7%(2/35)^[35]。中南部4省包括河南、湖北、浙江及贵州省山羊血标本(采集时间为当地蜱孳生高峰期)PCR检测无形体16S rRNA基因和msp2基因，平均感染率为6.1%^[36]。西北甘肃省南部藏族自治州绵羊无形体16S rRNA基因检出率42.9%(21/49),山羊38.5%(51/158)，牦牛32.3%, 犏牛35.0% (7/20)^[37]。安徽省怀远、广德县和明光市家畜动物血标本无形体16S rRNA基因扩增阳性率，山羊22.1%，牛25.0%，家犬40.0%^[38]。湖北省随州地区山羊的无形体核酸检出率86.2%^[39]。新疆石河子地区绵羊血液无形体16S rRNA基因扩增阳性率33.9%(37/109)^[40]，而新疆北部伊犁地区山羊、牛及马检出率分别为38.9%、37.5%及36.4%。尽管云南省农业人群及家畜血清抗体阳性率很低(实验抗原，RA2682，lot 03-0403N),但寻甸县山羊的无形体16S rRNA 基因检出率23.3%，推测实验菌抗原与当地流行株存在差异,或动物病原对人缺乏易感性也可能是重要原因。江苏地区一项调查结果显示无形体16S rRNA 基因检出率,犬10.9%(12/110),牛0(0/162),山羊0(0/150)^[34]。浙江地区山羊及牛平均携带率为39.4％(41/104)^[41]。

除家畜动物外，小型啮齿动物是无形体自然循环中的重要储存宿主，如美国的白足鼠(Peromyscus leucopus)。我国从多种小型啮齿动物中检测到无形体核酸,其中黑线姬鼠被认为是重要的储存宿主^[42]，已有无形体分离株从该鼠种分离^[43]。东北林区日本田鼠(Apodemus peninsulae)无形体检出阳性率7.0%(3/43)，黑线姬鼠(Apodemus agrarius) 20.8%(5/24),花栗鼠(Tamias sibiricu) 33.3%(1/3)^[44]。新疆沙鼠(Meriones meridianus)无形体携带率5.5%(17/312)^[45]。甘南地区黑线姬鼠无形体检出率16.7%(2/12)^[37]。黑龙江、吉林及浙江等地黑线姬鼠、日本田鼠、长尾姬鼠(Apodemus sylvaticus)、棕背 (Clethrionomys rufocanus)、社鼠(Niviventer confucianus)、刺鼠(Niviventer coxingi)、黄毛鼠(Rattus losea)、褐家鼠(Rattus norvegicus)、花栗鼠等平均带菌率6.8%(38/557)^[46]。我国云南省横断山地区采集的6属11种小型兽类调查结果显示，安氏白腹鼠(Nivlventer anderso)、灰腹鼠(Niviventer eha)、大足鼠(Rattus nitidus)、大耳姬鼠(Apodemus latronum)、齐氏姬鼠(Apodemus chevrien)、中华姬鼠(Apodemus draco)、滇绒鼠(Eothenomys eleusis)、西南绒鼠(Eothenomys custos)、克钦绒鼠(Eothenomys cachinus)、斯氏花松鼠(Tamiops swinhoei)、多齿鼢鼹(Naaillus gracilis)标本无形体核酸平均阳性率为7.3％^[47]。浙江省磐安地区从黄胸鼠、褐家鼠、白腹巨鼠等也检测到无形体核酸。此外，东南地区野兔标本中检测到的无形体核酸证实为一变种。

全沟硬蜱(Ixodes persulcatus)是欧美地区无形体的主要传播媒介。我国从多种蜱类检测到无形体核酸。高东旗等对内蒙古及新疆地区硬蜱检测，结果发现内蒙古莫尔道嘎、乌尔旗汗两地全沟硬蜱无形体携带率分别为6.3%(4/64)和3.8%(8/210)；而莫尔道嘎森林革蜱(Dermacentor silvarum)及嗜群血蜱(Haemaphysalis concinna)病原携带率分别为2.9%(2/70)和2.0%(1/50)；新疆全沟硬蜱及草原革蜱(Dermacentor nuttalli)病原携带率分别为3.2%(6/190)和1.7%(1/60)^[48]。吉林省全沟硬蜱和森林革蜱携带率分别为4.0%(4/100)和0.7%(2/286)^[44]。黑龙江省调查数据显示当地全沟硬蜱携带率为3.1%(22/702)。中苏边界多种媒介蜱调查结果显示全沟硬蜱平均带菌率为4.6%(21/454)，嗜群血蜱为4.5%(43/960), 长角血蜱(Haemaphysalis longicornis) 2.5%(13/515),森林革蜱1.3%(6/461) ^[49]。甘南藏族自治州优势蜱种——青海血蜱调查显示, 雌蜱无形体携带率为6.7%(40/598)，而雄蜱为4.9%(26/528)^[37]。近期对山东半岛莱州地区(重症患者多发地区)家畜动物体表寄生的长角血蜱进行无形体16S rRNA 基因检测，其阳性率为43.5%^[50]。河北省一项调查结果发现，唐山、保定及秦皇岛等地采集的长角血蜱无形体阳性率14.6%(39/267)，而当地草原革蜱阳性率为30.8%(4/13)^[51]。湖北地区采集的长角血蜱最小感染率为4.2%。山西省宁武森林地区优势蜱种——森林革蜱调查结果证实无形体病原携带率为58.3%(144/247)^[52]。一项从甘肃省采集的青海血蜱(Haemaphysalis qinghaiensis)、湖南微小牛蜱(Boophilum microplu)以及广东血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineu)调查的结果提示，无形体携带率分别为20.0%(27/135)、3.2%(7/216)和7.8%(15/192) ^[53]。新疆和硕地区采集的亚洲璃眼蜱(Hyalomma asiaticum)无形体携带率为6.15%(4/65),而尉犁荒漠地短小扇头蜱(Rhipicephalus haemaphysaloides)无形体检出率为3.5%^[54]。

尽管多地有临床报告病例，且提示我国无形体病患者呈临床重症表现 ^[11-13]，但多数病例为血清学及分子生物学诊断病例，病原学证据有限，严重影响了致病机制研究、疾病诊断及预防控制等工作。对此，中国CDC传染病所与5家临床医院合作开展了无形体病原分离科研合作，成功分离到我国人源、蜱源无形体分离株并对重要毒力因子进行了分子遗传学初步研究。有意义的结果是我国无形体分离株msp2膜蛋白基因和ankA调控干扰蛋白基因无论核酸序列还是氨基酸序列与美国本土分离株Webster和HZ株均有较大变异^[55]。同样，我国啮齿动物及患病绵羊分离株与美国地区分离株也存在较大的遗传变异^[43]。我国无形体病原体遗传变异与其传播媒介及动物宿主的多样性是否具有一定的相关性还有待进一步深入研究。然而，无形体分离株的成功获得及毒力因子的遗传变异等重要发现将为进一步探索我国人群无形体病高度易感性及重症临床表现等致病机制研究提供重要的分子遗传学基础。

与欧美发达国家不同，以农户家畜散养方式的家畜养殖业仍是农村地区畜牧业的主要结构。家畜同院、经济落后、缺乏防护知识及措施等种种原因导致农业居住人群暴露蜱传疾病的风险大大增加。各级监测组织专业防控队伍匮乏、缺乏必要的快速诊断技术及抗立克次体特效药物的储备是我国立克次体病防制的最大挑战。 建议未来无形体病防制工作重点放在：(1)理顺复杂的政治利益关系，使得价廉的抗立克次体抗生素在各级临床医院有必要的储备；(2)通过行政手段要求医疗或疾控机构开展快速立克次体实验室诊断；(3)提高临床医生对该类疾病的认识，在高度怀疑此类疾病时，尽早经验治疗，而非等临床检验结果；(4)加强广大农村地区该类疾病的科普教育，使人群普遍了解该病的防护知识。

志谢： 衷心感谢全国29个省(直辖市)CDC合作开展无形体及立克次体现场流行病学调查；感谢与本室合作开展病原学研究的各相关临床医院。

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