表1(Table 1)
2. 浙江众成包装材料股份有限公司，浙江 嘉善 314100;
3. 浙江众立合成材料科技股份有限公司 浙江 平湖 314200
2. Zhejiang Zhongcheng Packing Material Co. Ltd., Jiashan 314100, China;
3. Zhejiang Zhongli Synethtic Material Technology Co. Ltd., Pinghu 314200, China
奈妥吡坦(Netupitant)由Helsinn公司研制，与帕洛诺司琼(Palonosetron)组成复方药Akynzeo于2014年在美国上市。奈妥吡坦为P物质/神经激肽NK1受体拮抗剂，可有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐等不良反应[1-3]。(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(化合物 1)是合成奈妥吡坦的重要中间体。根据合成化合物 1 的起始物料不同，其合成方法主要有以下4种。
(1) 2-氯-5-硝基吡啶为起始物，依次经过氨基取代、钯催化还原、酰氯保护、丁基锂拔氢碘化、Suzuki偶联等反应生成化合物 1[4]，此法因合成路线冗长、原材料成本高等因素限制了其在工业上的应用。
(2) 以4-甲氧基-3-硝基吡啶为起始物，经过吡啶环羟基化、取代、缩合、脱甲基、羟基取代、Suzuki偶联、硝基还原、氨基缩合等反应得到与化合物 1 类似的乙酯化合物[5]，此合成路线较长，用昂贵的Pd催化Suzuki反应，并用毒性较大的POCl3进行取代反应，会对环保带来不利的影响。
(3) 以6-氯烟酸为原料，经过与叔丁胺缩合、格式试剂1, 4-加成、DDQ或Mn(OAc)3氧化、缩合、氨基去烷基化、NBS溴化后的Hofmann重排等反应制备得到化合物 1[6]，此合成路线也存在一定的问题，比如格式试剂1, 4-加成的效果较差，需要3 ~ 5个当量配比在1.0 mol·L-1的THF溶液中[7]，且1, 4-加成产物二氢吡啶的氧化用到DDQ、Mn(OAc)3、MnO2、KMnO4等强氧化剂会产生副产物，纯化工艺繁冗[7]，氧化剂重金属的引入也会为环保带来压力，此外，NBS价格较高，不利于成本控制。
(4) 以2-氯乙酰胺为原料，与吡啶生成吡啶盐，然后加入至邻甲基苯甲醛与氰基乙酸甲酯中，依次发生Knoevenagel缩合与Michael加成反应，再环化形成Shestopalov吡啶内盐，采用POCl3对此内盐转化成二氯吡啶中间体，再与N-甲基哌嗪缩合，钯催化氢化、硫酸水解氰基转化成酰胺，最后通过NBS溴化后发生Hofmann重排反应生成化合物 1[7]，此法步骤较多，要用到毒性较大的POCl3与昂贵的钯催化剂，也制约其在工业上的应用。
在参考方法3的基础上，以N-叔丁基-6-氯烟酰胺为原料，采用叠缩工艺，通过优化反应条件，开发出收率高、操作简便、成本低、适合工业化生产的工艺，合成路线见图 1。
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图 1 (6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成路线 Fig.1 Synthesis route of methyl (6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(o-tolyl)pyridin-3-yl)carbamate |
Avance Ⅲ 400核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标), Micromass LCT TOF-MS测定分子量。化学品均是市售分析纯试剂，反应溶剂均为无水试剂，水份≤ 0.1%，瑞士万通水分测试仪，未经精制直接使用。循环水真空泵，型号SHZ-DIII, 巩义予华仪器有限公司。化合物 1纯度用高效液相色谱法(HPLC)检测，检测条件：高效液相色谱法(HPLC)，仪器型号：Agilent 1200；色谱柱：YMC-Pack Pro C18，150 mm × 4.6 mm，5 μm；检测波长：UV 225 ± 4 nm；流速：1.3 mL·min-1；柱温：30 ℃；进样量：10 µL。流动相：水、甲醇、缓冲液(取磷酸氢二钠二水合物1.78 g和四丁基硫酸氢铵3.34 g，加1 000 mL水溶解)梯度洗脱。
2.2 方法与步骤在装备有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝器的2 000 mL四口瓶A 中，氮气保护下加入THF 85.0 mL、化合物 2 (50.0 g，0.24 mol)，搅拌至固体完全溶解，N2保护下冷却至15 ~ 18 ℃。恒压滴液漏斗中加入20% 370.3 g邻甲苯基氯化镁(74.1 g，0.48 mol) THF溶液，控制内温 < 25 ℃。滴毕升温至70 ~ 75 ℃反应2 h。然后冷却至-30 ~ -20 ℃，将配制好的THF 195.6 mL，I2 (45.7 g，0.36 mol)溶液滴入，再加热至50 ℃反应1 h。向体系中加H2O 50.0 g，搅拌1 h。然后将此体系中的物料缓慢滴入另一个装有3%浓度稀硫酸150.0 g的2000 mL四口反应烧瓶 B 中，并保持温度 < 30 ℃。反应烧瓶 B 进行减压蒸馏(温度50 ℃，真空度-0.09 ~ -0.10 MPa)所得馏分重183.0 g。此馏分主要含有THF与H2O，经过脱水处理THF可以套用于下一批次反应。冷却至20 ~ 25 ℃，向反应瓶 B 中加入甲苯272.4 mL，转至分液漏斗分离水相，加H2O 171.5 g，40% NaHSO3溶液25.3 g洗涤，再分离水相。有机相减压蒸馏(先温度60 ~ 80 ℃，后温度85 ~ 90 ℃，真空度-0.09 ~ -0.10 MPa)至无馏分(馏分中主要含有甲苯及少量的THF，经过常压蒸馏除去THF，回收到的甲苯可以直接套用于下一批次反应)，蒸馏剩余物为化合物 3。
冷却体系至70 ~ 75 ℃，滴加N-甲基哌嗪(76.2 g，0.72 mol)，滴毕升温至105 ~ 110 ℃，并维持该温度反应3 h，进行减压蒸馏至无馏分(真空度-0.09 ~ -0.10 MPa)(回收N-甲基哌嗪可直接套用于下一批)。冷却至90~100 ℃，加入甲苯456.0 mL，然后再冷却至20 ~ 30 ℃，加入H2O 43.6 g，用18%硫酸调节pH至7.0 ~ 8.0，静置分层，分离水相。有机相常压蒸馏(温度110 ℃)所得馏分甲苯375.3 g。蒸馏剩余物即为化合物 4 的溶液。
向体系中滴加MeSO3H (69.2 g，0.72 mol)，维持温度90 ~ 100 ℃，保持反应4 h后再冷却至80 ~ 85 ℃，真空/N2来回3次交换，除去异丁烯。冷却至20 ~ 25 ℃，加入H2O 170.0 g，搅拌后转至分液漏斗，分离有机相，加入i-PrOAc 950.0 mL，H2O 155.0 g，用30% NaOH溶液调节pH至10 ~ 11，停止搅拌，转至分液漏斗分离水相，有机相转入反应烧瓶中，常压蒸馏至无馏分(馏分i-PrOAc可直接套用于下一批)。残留物即为化合物 5。
将KOH (60.5 g, 1.08 mol)与MeOH 748.5 mL的溶液加入至烧瓶中，控温在20 ~ 25 ℃，滴加PhI(OAc)2 (81.2 g, 0.25 mol)。在25 ~ 30 ℃反应1 h, 加入水800.0 g, 用20%盐酸水溶液调节pH至12，再进行减压蒸馏(温度35 ~ 40 ℃，真空度-0.09 ~ -0.1 MPa)。当反应烧瓶中物料体积达到约945.0 ~ 1036.0 mL时, 停止蒸馏并冷却至35 ℃。加入i-PrOAc 792.7 mL后搅拌30 min，分液，有机相加入H2O 127.3 g，搅拌后分离水相，有机相进行蒸馏至无馏分(i-PrOAc可直接回收套用于下一批)，并升高温度至120~125 ℃进行减压蒸馏(真空度-0.09 ~ -0.1 MPa)至无馏分，降温至40 ℃补加i-PrOAc 218.2 mL后加热至80 ℃，加入正己烷138.5 mL，再缓慢冷却至0 ℃，过滤，55 ℃真空干燥得到米色固体化合物 1 (55.1 g, 收率67.4%)。
化合物 3 核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.30~7.42 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 5.07 (s, br, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.03 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 19.76, 27.94, 51.39, 124.45, 126.65, 128.14, 129.58, 129.97, 130.85, 135.74, 136.48, 149.64, 151.13, 152.88, 163.93. TOF-MS ES+：303.126 6，理论值：303.126 4.
化合物 4 核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H), 7.27~7.37 (m, 3 H), 7.17~7.19 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.98 (s, br, 1 H), 3.65 (m, 4 H), 2.50 (t, J = 4.0 Hz, 4 H)，2.33 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.01 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 19.76, 28.17, 44.72, 46.15, 50.61, 54.71, 106.03, 119.90, 126.43, 128.79, 130.53, 136.07, 139.29, 148.47, 150.81, 159.71, 165.38. TOF-MS ES+：367.250 6，理论值：367.249 8.
化合物 5 核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.92 (s, 1 H), 7.28~7.35 (m, 4 H), 7.19~7.21 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.23 (s, br, 1 H), 5.06 (s, br, 1 H), 3.69(t, J = 4.0 Hz, 4 H), 2.53 (t, J = 4.0 Hz, 4 H)，2.36 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 19.76, 44.51, 46.07, 54.66, 106.20, 116.70, 126.49, 128.18, 128.96, 130.68, 139.10, 151.90, 159.95, 167. 78. TOF-MS ES+：311.407 8，理论值：311.192 9.
化合物 1 核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.80 (s, 1 H), 7.22~7.33 (m, 3H), 7.09~7.11 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.92 (s, br, 1 H), 3.64~3.50 (m, 7 H), 2.52~2.50(m, 4 H), 2.32 (s, 1 H)，2.10 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 19.59, 45.61, 46.23, 52.41, 54.90, 107.53, 126.49, 123.46, 126.32, 128.80, 129.10, 135.90, 140.99, 154.29, 156.33. TOF-MS ES+：341.199 0，理论值：341.197 8.
3 结果与讨论 3.1 1, 4-加成反应与氧化反应格氏试剂易对吡啶环上发生1, 4-加成反应，生成1, 4-二氢吡啶类化合物[8-10]。化合物 2在与邻甲苯基氯化镁反应过程中，应保持体系无水份进入。因H2O与二氢吡啶反应产生二氢吡啶酮(图 2)，其结构得到了质谱TOF-MS [M+Na]+：309.156 5，理论值：309.157 9的确认。
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图 2 二氢吡啶酮的生成 Fig.2 Process of dihydropyridone synthesis |
文献[7]列举了二氢吡啶类化合物转化成吡啶环的氧化剂，但它们应用在生产上存在诸多的缺点。实验发现采用碘单质作为氧化剂可避免存在的不足。单质碘在常用溶剂中的溶解度都比较小，为了兼顾碘的溶解性与格式试剂1, 4-加成反应溶剂的单一性，选择THF作为反应溶剂，有利于简化后处理溶剂回收套用。另一方面，格式试剂的用量偏大[7]，会引起生产成本偏高。通过对反应TLC跟踪检测，在溶剂THF中，对1, 4-加成反应温度、氧化温度、格式试剂的用量、碘的用量进行考察。在探索实验结果的基础上，设计了4因素3水平正交试验，具体见表 1与表 2。
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表 1 L9(34)正交实验的因素和水平 Table 1 Factors and levels of the L9(34) orthogonal experiment |
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表 2 L9(34)正交实验结果 Table 2 Results of the L9(34) orthogonal experiment |
实验发现，1, 4-加成反应温度低会导致反应活性相对较小，温度过高则会引起副产物增多。文献[7]中1, 4-加成反应在0 ℃，本工艺通过适当提高反应温度，可有效降低格式试剂的用量。采用碘氧化1, 4-二氢吡啶化合物，可有效抑制副产物的产生，稍过量的碘可用NaHSO3溶液还原，工艺绿色环保。通过4因素3水平正交试验，从表 1和表 2中数据可以看出，此工艺最佳的合成条件为：1, 4-加成反应温度70 ~ 75 ℃，碘氧化温度-30 ~ -20 ℃，n(化合物 2):n(格式试剂):n(碘)=1:2:1.2，收率达到88.4%。
3.2 缩合反应N-甲基哌嗪与化合物 3 发生缩合反应，有副产物HCl产生。通过考察溶剂与用量、反应温度、时间等条件，研究不同因素对缩合反应化合物 3 转化率的影响，具体见表 3。
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表 3 缩合反应的工艺条件 Table 3 Condensation reaction parameters under different conditions |
此反应理论上N-甲基哌嗪的用量为1.0 eq，当以2.0 eq当量参与反应、溶剂分别采用EA、DMF、CH3CN、甲苯、THF时，从表 3可以看出，化合物 3 的转化率在溶剂DMF、甲苯中比乙酸乙酯、CH3CN、THF中高(Entries 1 ~ 5)。为了达到化学反应原子经济性的原则，实验研究了直接以N-甲基哌嗪为溶剂的反应体系，其反应结果见(Entries 6 ~ 11)。结果发现n (N-甲基哌嗪):n (化合物 3) = 6:1，3:1，温度在110 ~ 115 ℃、105 ~ 110 ℃时，化合物 3 均可以完全转化(Entries 6 ~ 8)，但缩短反应时间到2 h时，转化率却下降至92.7% (Entry 9)。而温度在100~105 ℃时，反应物料对应的摩尔比为2:1或者3:1时，转化率仅有87.3%与91.4% (Entries 10 ~ 11)。故选择工艺条件105 ~ 110 ℃，n (N-甲基哌嗪): n(化合物 3) = 3:1，反应时间3 h较好，收率达到82.7%。经实验验证，过量的N-甲基哌嗪通过蒸馏方式回收，可直接套用于下一批次。
3.3 N-去烷基化反应N-去烷基化反应选用MeSO3H作为去叔丁基反应试剂。MeSO3H具有腐蚀性小、反应活性高、可生物降解，对环境友好等特点[11]。为了研究此工序合适的工艺，对N-去烷基化反应进行了工艺条件探索，具体见表 4。
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表 4 N-去烷基化反应的工艺条件 Table 4 N-dealkylation reaction parameters under different conditions |
实验发现，当温度在90 ~ 100 ℃反应4 h，n (MeSO3H):n (化合物 4)在6:1或3:1时均可转化完全(Entries 1 ~ 2)。当两者的摩尔比降至2 : 1时则转化率略降至95.4 % (Entry 3)，但反应体系的比较黏稠，搅拌阻力较大。当控制两者反应摩尔比为3 : 1，温度降至80 ~ 85 ℃时，转化率降至83.6 % (Entry 4)，可见降低温度减缓了反应进行。在温度90 ~ 100 ℃，缩短反应时间至3 h，转化率降低至92.1% (Entry 5)。为了避免体系太过粘稠而引起生产中烧坏搅拌电机，综合考虑工艺条件选择90 ~ 100 ℃反应4 h，n (MeSO3H):n (化合物 4) = 3:1较合适。反应完毕，化合物 5 与MeSO3H生成的盐在水相，经过NaOH溶液调节pH值至10 ~ 11可游离出来，最终收率达到87.4%。
3.4 Hofmann重排反应Hofmann重排在碱性条件下，传统的卤素或次卤酸盐体系存在副反应多、收率低等缺点[12]。文献[6]中用价格较高的NBS作为溴代试剂，不利于控制生产成本。以高价碘[13-16]作为重排试剂，因其反应条件温和、过程操作简便、转化效率高、副产物少等优点而被广泛使用于Hofmann反应中。为了得到较优的生产工艺，在以MeOH为溶剂、反应温度20 ~ 30 ℃、反应时间1 h的条件下，研究了PhI(OAc)2、碱对收率的影响，结果见表 5。
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表 5 Hofmann重排反应的工艺条件 Table 5 Hofmann rearrangement reaction parameters under different conditions |
从表 5可以看出，以NaOH为碱(Entries 1 ~ 3)，当n(NaOH) : n(Compound 5)分别为6:1、5:1及4.5 : 1时，NaOH、PhI(OAc)2用量大则反应收率相对较好，而在反应条件KOH为4.5 eq、PhI(OAc)2 1.5 eq (Entry 4)比相同条件的NaOH (Entry 2)的收率较好，达到85.8%。实验发现，当KOH的用量为3.5 eq，PhI(OAc)2 1.05 eq，以MeOH的用量为变量，发现溶剂MeOH的使用量变少，收率略有增加(Entries 5 ~ 6)。当提高KOH的用量至4.5 eq时，n (PhI(OAc)2):n (compound 5) = 1.05:1.0，质量比m(compound 5):m(MeOH)=1.0:3.5，产品收率可达到86.2% (Entry 7)，此工艺条件较佳。
3.5 叠缩工艺近些年来，在医药中间体的合成过程中，叠缩工艺因可提高收率、减少操作步骤与缩短操作时间，节省生产成本而被广泛采用[17-18]。在合成化合物 1 的过程中，采用i-PrOAc与正己烷混合溶剂对每一步产物进行重结晶分离纯化，具体见表 6，计算总收率约为55.1%。当采用叠缩工艺对化合物 1 进行制备(具体见实验部分)，化合物 1 的总收率达到67.4%，纯度≥ 98.0%。由此可见，叠缩工艺有效地避免了中间体的流失，降低原料单耗，更有利于产品的工业放大。
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表 6 每步重结晶收率 Table 6 Recrytallization yields of each reaction step |
以N-叔丁基-6-氯烟酰胺为原料，经过1, 4-加成与氧化、缩合、N-去烷基化、Hofmann重排反应，采用叠缩工艺合成了(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯。1, 4-加成与氧化反应采用无水体系，碘作为氧化试剂，探索出了1, 4-加成反应温度70 ~ 75 ℃，碘氧化温度-30 ~ -20 ℃，n (化合物 3):n (格式试剂):n (碘)=1:2:1.2为最佳工艺；缩合反应中确定了反应温度105 ~ 110 ℃，n (N-甲基哌嗪):n (化合物 3) = 3: 1，反应时间3 h为较优的反应工艺条件；N-去烷基化反应中，利用MeSO3H为去烷基化试剂，研究出了反应温度90 ~ 100 ℃、反应时间4 h，n (MeSO3H):n (化合物 4) = 3:1为较佳的反应工艺参数；在Hofmann重排反应中，PhI(OAc)2为氧化剂，KOH/MeOH体系中、反应温度20 ~ 30 ℃、反应时间1 h，确立了n (KOH):n (PhI(OAc)2): n (compound 5) = 4.5:1.05:1.0，m(compound 5):m(MeOH)=1.0:3.5为较佳的反应条件比。各中间体与化合物 1 结构均得到1H NMR，13C NMR与TOF-MS确认。通过叠缩工艺制备化合物 1 的总收率为67.4%，相关溶剂可回收套用，此工艺提高了收率、降低了生产成本、缩短了生产周期，可适用于工业化生产。
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