2. 100730 北京, 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)内分泌重点实验室
2. Department of Endocrinology, Endocrine Key Laboratory of the Health Ministry of China, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China
慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已成为全球公共健康问题。美国的患病人口约2600万[1]，我国成年人群CKD患病率为10.8%，据此估计我国现有成年CKD患者1.2亿[2]。与之相关的高病死率和高心血管疾病发病率很难用传统的危险因素所解释，在已经提出的CKD危险因素中，骨矿盐代谢异常是一个重要危险因素。传统观点认为，高磷血症、1,25(OH)2D3水平下降及继发性甲状旁腺功能亢进症构成慢性肾脏病相关矿盐和骨病(chronic kidney disease associated mineral bone disease，CKD-MBD)发病机制。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)和α-Klotho蛋白在CKD-MBD病理生理机制中具有重要作用。本文就FGF-23和α-Klotho蛋白在钙磷代谢及在CKD-MBD发病机制予以综述。
FGF-23和α-Klotho蛋白在钙磷代谢中的作用 FGF-23FGF-23是成纤维细胞因子家族一员，源于骨细胞及成骨细胞，在唾液腺、胃、骨骼肌、大脑、乳腺、肝、心脏等也有少量的表达。FGF-23基因位于染色体12p13，包含3个外显子和2个内含子，表达的mRNA可编码约251个氨基酸，相对分子质量约32 000。FGF-23过度表达可导致低磷血症和维生素D代谢紊乱，生长受限，佝偻病/骨软化。相反，FGF-23基因敲除小鼠出现高磷血症、过量1,25(OH)2D3和软组织钙化。FGF-23的生理功能主要是通过调节肾脏调节矿物质的代谢。FGF-23与其受体(FGFR)的结合需要膜型α-Klotho蛋白参与。
FGF-23对维生素D代谢的影响：FGF-23是维生素D的负性调节激素。FGF-23过度表达引起的低磷血症患者1,25(OH)2D3水平受到抑制。FGF-23导致1,25(OH)2D3的水平降低，其机制与其抑制Cyp27b1活性，导致1,25(OH)2D3产生减少，同时刺激Cyp24α1活性，导致1,25(OH)2D3分解增加有关[3]。
FGF-23对磷的重吸收作用：肾脏在磷平衡中起重要作用，根据磷的摄入量，调节尿磷的排泄，维持血磷在一个狭窄的范围。磷的重吸收几乎全部在肾脏的近曲小管通过细胞转移实现。这种经上皮转运过程的限制步骤是磷进入肾脏近端小管细胞顶端膜区域。该步骤需要钠-磷共转运体参与。钠-磷共转运体利用钠的内向梯度实现钠-磷的共转运，该梯度维持需要活性Na+-K+-ATP酶的参与。在肾脏近端小管细胞上，有3型钠-磷共转运体，1型共转运体(sodium phosphate transporter 1，NPT1)是离子载体，非特异性的介导磷的转运；2型共转运体(NPT2)包括3个载体，NPT2a(由SLC34a1基因编码)，NPT2b(由SLC34a2基因编码)，NPT2c(由SLC34a3基因编码)；3型共转运体有2个转运蛋白组成，分别是PiT1(由SLC20a1基因编码)和PiT1(由SLC20a2基因编码)。
FGF-23抑制NPT2a和NPT2c的表达，从而增加尿磷的排泄[4]。NPT2a对于肾脏磷的重吸收及磷的平衡起关键作用，几乎全部在肾脏近端小管细胞顶端膜区域。NPT2c表达于肾脏近端小管刷状缘膜。鉴于FGF-23会影响维生素D代谢和PTH水平，人们猜想FGF-23对NPT2的调节也许是由于1,25(OH)2D3水平的下降和/或PTH的水平的上升，具体机制仍不明确。也有研究提示为FGF-23的直接作用。
FGF-23对甲状旁腺的作用：甲状旁腺同时表达FGFR和α-Klotho蛋白，但是，FGF-23在甲状旁腺的正常生理功能仍不清楚。体外研究显示FGF-23负性调节PTH mRNA的表达和蛋白的分泌[5]，体内研究证实FGF-23抑制PTH的分泌[6]。但是，CKD患者存在继发性甲状旁腺功能亢进症，同时FGF-23水平升高，这和FGF-23抑制PTH的分泌相矛盾。此外，过度表达FGF-23的转基因小鼠出现继发性甲状旁腺功能亢进症[7]。这种相互矛盾的结果也许是由于局部或系统的混杂因素的影响。也许FGF-23和PTH之间可能形成调节环，类似于FGF-23和维生素D的调节，但是，也许FGF-23和PTH之间关联需要一些全身的或局部的因子的参与，具体机制仍不明确。
FGF-23对骨骼系统的作用：生理浓度的血磷对于骨骼的矿化是非常重要的，FGF-23作为重要的调磷因子，必然会影响到骨骼的代谢、细胞的功能和矿化作用。与PTH、1,25(OH)2D3类似，FGF-23也会影响到骨的发育和功能。对人类遗传或获得性疾病及相应的动物模型的研究已经证实，FGF-23的过高或过低表达，都会影响骨骼的代谢。FGF-23过度表达的小鼠出现低磷血症，1,25(OH)2D3浓度下降，佝偻病/骨软化。骨骼显示出宽大的紊乱的生长板及骨密度的降低。可见FGF-23的过度表达会影响骨的矿化。相反，FGF-23缺乏的小鼠出现严重的高磷血症，过高的维生素D，循环中钙浓度的升高[8]。小鼠也会出现严重的骨疾病，其特征为缺乏肥大的软骨细胞的紊乱的生长板，矿化骨量的减少及类骨质的增多[9]。提示FGF-23对于骨骼的发育至关重要。但具体作用机制仍不清楚。
α-Klotho蛋白在钙磷代谢中的作用α-Klotho蛋白是klotho蛋白家族的一员，由α-Klotho基因编码，主要表达肾脏、甲状旁腺，也可以表达于胎盘、小肠、前列腺等组织。包括膜型α-Klotho蛋白和分泌型α-Klotho蛋白。
膜型α-Klotho蛋白在钙磷代谢中的作用：膜型α-Klotho蛋白作为FGF-23与FGFR结合的辅助因子发挥作用，可以增强FGF-23与其FGFR的亲和力。此处不再赘述。
分泌型α-Klotho蛋白在钙磷代谢中的作用：分泌型α-Klotho蛋白作为具有酶活性的内分泌因子发挥作用。分泌型α-Klotho蛋白可以水解特定的糖连接，其内源性底物包括表达于远端肾小管及集合管细胞顶膜的具有Ca2+通道(transient receptor potential vanilloid receptor 5，TRPV5)和K+通道(renal outer medullary potassium channel 1，ROMK1)的N-聚糖。作用于细胞表面的离子通道，启动半乳糖凝集素1和聚糖的TRPV5和POMK1的相互作用，使细胞质膜上堆积了大量的TRPV5和ROMK1，增加了Ca2+和K+的电流，促进钙回吸收。对体内钙的平衡起到了重要作用。
不同于TRPV5和ROMK1，分泌型α-Klotho蛋白可以灭活NPT2a和NPT2c，体内试验证实，在近端肾小管液中，可以检测到分泌型α-Klotho蛋白[10]，提示对NPT2a和NPT2c的灭活可能是直接的物理作用。分泌型α-Klotho蛋白可以促进NPT2a的胞吞作用和蛋白水解酶的降解。可见分泌型α-Klotho蛋白对磷的重吸收的抑制作用是不依赖FGF-23的。
FGF-23作为α-Klotho的兴奋激素：分泌型α-Klotho蛋白不依赖FGF-23直接灭活NPT2a，那么，FGF-23在分泌型α-Klotho蛋白对尿磷调节过程中可能起肾脏内部的旁分泌因子作用。FGF-23与α-Klotho-FGFR聚合体在远端小管结合，活化了有丝分裂原激活蛋白(mitogen activated protein，MAP)激酶，诱导了Egr1的表达。Egr1可以反向活化α-Klotho蛋白的表达[11]，增加远端小管模型α-Klotho蛋白的数量，大量增加的模型α-Klotho蛋白易于脱落它的胞外结构域，释放到远端小管旁的血液和尿液中。释放到血液一侧的分泌型的α-Klotho蛋白进入邻近的近端小管的管腔，通过胞吞转运作用于近端小管细胞的顶端膜区域，直接作用于NPT2a，抑制P的重吸收，增加尿磷的排泄。肾脏旁分泌系统的假说实质上放大了FGF-23的作用。释放到尿液一侧的分泌型的α-Klotho蛋白作用于远端肾小管及集合管细胞顶膜TRPV5，增加了Ca2+的重吸收。可以减少尿钙，增加血钙，预防由于FGF-23作用导致的尿钙磷乘积的升高及血钙水平的下降。该模型也解释了为什么注射FGF-23引起血磷水平的下降，而不是血钙的下降。
FGF-23和α-Klotho蛋白在CKD中的表达和血清水平变化CKD导致PTH的升高，血循环中1,25(OH)2D3水平下降，低钙血症、高磷血症、骨疾病、血管钙化、心血管疾病均可以称为CKD-MBD。传统观点认为CKD-MBD发病机制与PTH-VD轴有关，随着FGF-23的发现，不断有新的证据也许是FGF-23升高引起1,25(OH)2D3水平下降和PTH水平升高。横断面研究显示在CKD早期，FGF-23升高和GFR下降相关，在终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)中，FGF-23水平显著升高。CKD患者伴随着有效肾单位的减少，为了维持正常血磷浓度，每个肾单位磷的排泄量必然增加。也相应的需要FGF-23水平的增加，至少在CKD早期如此[12]。在CKD患者中，FGF-23水平的增加要早于血磷水平的升高，FGF-23水平的升高是能检测到的CKD最早的改变[13]。PTH的升高也可以增加尿磷的排泄，PTH的升高早于血磷的升高，却晚于FGF-23 升高，提示PTH的升高可能是继发于FGF-23的升高。因为FGF-23降低血1,25(OH)2D3水平，故刺激PTH的分泌。此外，活性维生素D衍生物的应用刺激骨细胞分泌FGF-23，由于甲状旁腺对维生素D抵抗，也会升高PTH水平。FGF-23水平和血磷升高的程度相关，在ESRD患者中，FGF-23水平可以用来预测难治性甲状旁腺功能亢进。α-Klotho蛋白缺乏小鼠出现对FGF-23的抵抗，尽管血液中的FGF-23水平很高，仍出现高磷血症。此外，会出现血管钙化、心肌肥厚、骨量减少等，这些特征和CKD患者一致，提示CKD也许是α-Klotho蛋白缺乏的状态。Asia等[14]通过肾活检证实，α-Klotho蛋白的表达随着肾小球滤过率的下降，逐渐减少，不同的CKD病因，其减少的速度不一样。尿毒症啮齿类动物模型证实，与健康对照组比较，其膜型α-Klotho蛋白的表达显著减少[15]。Koh等[16]的研究证实，CKD进展期患者的α-Klotho蛋白的信使RNA及蛋白的表达明显减少。膜型α-Klotho蛋白主要在肾脏和甲状旁腺组织表达，需要侵入性的检测方法，限制了其在临床研究。分泌型α-Klotho蛋白可以应用ELISA方法检测，广泛应用于研究。在一些研究中提示：分泌型α-Klotho蛋白水平的下降和CKD进展相关[17]。Hu等[15]应用免疫沉淀法和免疫印迹法研究显示在CKD早期即有α-Klotho蛋白的下降。在CKD患者中，FGF-23的升高和α-Klotho蛋白表达的减少究竟哪个先出现，目前仍不清楚。
FGF-23和α-Klotho蛋白在CKD进展中的作用 FGF-23、α-klotho蛋白和CKD相关的不良后果CKD向ESRD进展的过程中，FGF-23不适当地分泌促进了ESRD的快速进展，并引起心功能不全，血管钙化和过高的病死率。关于ESRD的研究显示，FGF-23水平升高和病死率相关，而且不依赖于血磷水平[16]。在非ESRD患者中，FGF-23水平升高对病死率及心血管结局均有影响。肾功能正常的老年患者和晚期的CKD患者中，升高的FGF-23水平和心血管疾病及病死率密切相关。Ix等[18]在普通人群中开展心血管健康研究，共纳入3000名社区老年人，研究显示该人群中FGF-23水平和病死率和充血性心力衰竭的发生率相关。Arnlov等[19, 20]的研究也得到相似结论，以2个对立的社区为基础的队列研究显示，FGF-23水平和心血管病死率及心血管复合终点事件相关。横断面研究显示，FGF-23水平和左心室肥厚、冠状动脉钙化进展等心血管危险因素相关[21]。FGF-23可以作为CKD患者不良结局的生物标志物，且FGF-23水平可以预测患者CKD的进展及心血管事件及病死率[22]。
α-Klotho蛋白对肾脏具有保护作用。在活体进行α-Klotho蛋白基因的转移，可以改善肾小管细胞的凋亡，改善肾功能和肾间质的损害[23]。免疫复合物沉积的肾小球肾炎和急性缺血再灌注损伤的小鼠模型应用重组α-Klotho蛋白进行治疗，也可以见到类似改变[24]。在CKD患者中，α-Klotho蛋白减少可以促进血管钙化。循环中α-Klotho蛋白的减少和临床不良结局的关系处于初步探讨阶段。Kim等[25]的研究提示α-Klotho蛋白的减少和CKD不良结局相关，可以作为CKD进展的新的生物标志物。
FGF-23和α-Klotho蛋白在CKD不良结局的可能病理机制FGF-23升高影响维生素D代谢，由于它抑制Cyp27b1的活性，导致1,25(OH)2D3的产生减少，同时刺激Cyp24α1的活性导致1,25(OH)2D3的分解增加，不管是普通人群，还是CKD及ESRD患者，低水平维生素D均和许多不良结局明显相关[26, 27, 28]，CKD和ESRD患者给予活性维生素D的治疗，可以显著降低病死率[29]。低水平的维生素D和许多不良事件相关，如RAAS系统的激活，血压升高、动脉钙化、炎性反应、感染及肿瘤等。
FGF-23属于生长因子家族，它具有多重复杂的生理功能。有可能在高浓度时直接对器官产生毒性作用。动物实验证实，除通过抑制维生素D激活RASS系统外，FGF-23可以通过抑制血管紧张素转换酶Ⅱ，直接激活RASS系统[30]。RASS系统的激活引起血压升高，压力感受器功能失调，交感神经兴奋，糖尿病肾病，动脉粥样硬化的进展，左室肥厚，内皮功能紊乱，纤溶系统的抑制及肾脏α-Klotho蛋白表达的减少等[31]，增加了不良结局的发生。
FGF-23与炎性反应的关系也可以解释FGF-23水平的升高与不良结局的关系。炎性反应在CKD和ESRD患者中非常普遍，与不良结局密切相关。实验数据显示，FGF-23增加了炎症因子的产生，如载脂蛋白-2、转换生长因子-β、肿瘤坏死因子-α等。此外，横断面研究显示，FGF-23水平的升高和炎症指标具有相关性[32]。
FGF-23水平的升高和心血管病死率的增加可能与骨钙素的低表达相关，骨钙素的低表达导致了低骨转换和心血管的钙化[33]。增加的FGF-23也和CKD患者肾脏纤维化相关[34]。
FGF-23与其受体的结合需要α-Klotho蛋白的参与，对于没有α-Klotho蛋白表达的器官，FGF-23是否可以直接发挥作用呢？如心肌细胞没有α-Klotho蛋白表达，有研究做了系列实验，在体外证实FGF-23可以导致左心室肥厚[35]。FGF-23是否可以直接发挥作用，仍需要进一步的研究所证实。
模型α-Klotho的减少可以导致FGF-23抵抗和高磷血症，血磷水平的升高为血管钙化的危险因素。分泌型α-Klotho的减少可以独立性血磷水平，而加速血管钙化。分泌型α-Klotho可以灭活表达于血管内皮细胞上的NPT3，减少细胞内磷的吸收，预防血管钙化[36]。
FGF-23和α-Klotho蛋白对CKD治疗策略的影响研究FGF-23和CKD患者不良结局病理机制的目的是为了制定针对FGF-23升高治疗策略，减少FGF-23升高带来的不良后果。FGF-23的主要作用是骨矿盐代谢异常，纠正这种异常，如高磷血症、甲状旁腺机能亢进、维生素D缺乏，可以消除FGF-23升高所带来的不良影响。
改变饮食中磷的摄入或可以影响FGF-23水平，是否影响依赖于饮食中磷摄入改变的时间的长短。饮食和药理干预可能影响FGF-23水平，但是机制可能与血清磷改变不相关。如在ESRD或CKD患者中应用司维拉姆(一种不含钙的磷结合剂)，可以降低FGF-23水平，但是应用含钙磷结合剂就没有类似的改变[37]，提示磷结合剂对FGF-23的影响可能不是主要通过血磷，还有其他主要的作用机制。
活性维生素D的应用可能刺激更高水平的FGF-23的产生，这种影响可能是不良的，但有大量观察性研究证实应用活性维生素D是获益的。这种矛盾结论的可能解释是FGF-23主要的病理作用是降低1,25(OH)2D3，通过药物增加维生素D水平，刺激FGF-23水平的升高。作为ESRD继发性甲状旁腺功能亢进症治疗的替代品，盐酸西那卡塞(一种钙受体的增敏剂)可以降低FGF-23水平。在CKD患者中，应用西那卡塞在降低FGF-23和PTH的同时，可导致血磷水平升高[38]。对于FGF-23不同的干预治疗措施，需要更多的临床试验来阐述和决定它们如何影响临床结局。
FGF-23对于骨矿盐领域外也有直接或间接影响，为FGF-23水平升高所带来的不良的临床结局的干预治疗提供新的思路。如果RASS系统的激活和炎性反应的确是相关的病理机制，那么ACEI，ARB，醛固酮拮抗剂及各种抗炎性反应因子均可以用于减少不良结局的发生。
FGF-23可能直接作用于某些器官，如心肌等。为了减少FGF-23升高所带来的不良结局，需要直接减少FGF-23的产生或拮抗它的作用。在CKD小鼠中应用FGF-23单克隆抗体，可以有效中和FGF-23，纠正继发性甲状旁腺功能亢进症和低水平维生素D，也可以使骨转换和结构正常化。但这种干预方法也导致高磷血症的加重，大动脉的钙化和病死率的增加[39]。
CKD患者FGF-23升高，伴有α-Klotho蛋白表达的减少，补充重组α-Klotho蛋白可能会使CKD患者获益。此外，PPARγ和血管紧张素Ⅱ分别作为α-Klotho蛋白表达的正性及负性调节因子。在糖尿病患者中应用噻唑晥二酮类药物或ACEI可能具有潜在的肾脏保护作用，可以保护α-Klotho蛋白的表达。
未来展望随着FGF-23和α-Klotho蛋白的发现以及对其生理机制研究的不断进展，人们对CKD患者矿盐和骨代谢异常、高心血管疾病风险和高病死率的认识有了显著进步。FGF-23和α-Klotho蛋白不仅仅可以作为CKD患者早期预测、诊断的生物标志物，且可以作为治疗靶点。
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| (收稿日期：2014-11-18) |