维生素D是骨骼生长发育所必须的激素，临床上通常通过检测25羟维生素D(25 hydroxyvita-min D，25OHD)水平，以评估人体维生素D是否缺乏。就全球而言，维生素D缺乏非常普遍。究其原因，环境和遗传因素都发挥了重要作用。

维生素D状态

人体维生素D状态的评估以检测血清25OHD为较理想的指标，血清1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)₂D]并不能准确反映人体维生素D状态，鉴于如下原因：(1)1, 25(OH)₂D血清半衰期仅为4~6 h，而25OHD血清半衰期为2~3周；(2)1, 25(OH)₂D血清浓度仅为25OHD的1/1 000；(3)1, 25(OH)₂D容易受到血钙、血磷和甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的调节影响；(4)即便体内维生素D储备明显不足时，较低水平的25OHD仍有可能生成足够的1, 25(OH)₂D，使血清1, 25(OH)₂D水平保持正常^[1-3]。虽然维生素D缺乏的诊断标准仍存在争议，但目前较为公认的标准是：血清25OHD＞30 μg/L(75 nmol/L)为维生素D充足，20~30 μg/L(50~75 nmol/L)为维生素D不足，25OHD＜20 μg/L(50 nmol/L)为维生素D缺乏，而25OHD＜10 μg/L(25 nmol/L)则为严重缺乏^[4]。其设立的依据主要来源于对众多研究结果的分析：其一是当血清25OHD＞30 μg/L时，小肠对钙的吸收将达到最大化；其二是当血清25OHD＜20 μg/L时，予以补充维生素D后，血清PTH水平将有显著的下降，而当血清25OHD＞20 μg/L时，随着血清25OHD水平的上升，血清PTH下降却并不明显；其三是当血清25OHD达到30~40 μg/L时，血清PTH将被极大的抑制并趋于平稳状态^[1-2]。总之，支持意见认为存在使PTH升高的25OHD绝对阈值。但反对意见是：血清PTH和25OHD水平之间存在显著的负相关，不存在使PTH升高的25OHD绝对阈值，在我国或印度人群研究均证实了这种现象^[5-7]。

血清25OHD检测方法众多，由于不同实验室采用的检测方法和设定的标准值不同，所检测的血清25OHD值之间并无可比性^[8]。目前临床应用较广泛的是免疫化学发光法。

维生素D缺乏环境因素

人体获得的维生素D主要来自于光照、饮食(强化食品)、膳食补充剂和维生素D制剂^[4]。导致维生素D缺乏的原因和影响因素主要包括：年龄、种族、季节、纬度、日照时间、衣着风格、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及应用影响维生素D代谢的药物等。

阳光中的紫外线(ultraviolet b，UVB，波长290~315 nm)照射皮肤可产生维生素D₃；同时，光照又可以使产生过多的维生素D₃前体及维生素D₃失活，而不会出现维生素D₃中毒的情况^[9]。天然食物中富含维生素D(D₂和D₃)的种类并不多，仅在富含油脂的鱼类(三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼等)；蘑菇，特别是经过光照过的干蘑菇(富含维生素D₂)；鸡蛋黄和动物内脏中含有一定量的维生素D^[4]。研究发现：虽然食用多脂鱼可补充维生素D，但多脂鱼的来源非常重要，如野生三文鱼维生素D的含量比人工喂养者高75%~90%^[10]。另外，也可通过添加维生素D强化食品(如含维生素D的乳制品)摄入。最后，还可以通过各种维生素D制剂补充。但是通过膳食所能补充的维生素D较光照作用合成的维生素D量相差较远^[11]。因此，任何干扰维生素D合成、摄入、吸收或代谢的因素都将导致维生素D的缺乏和不足。

研究发现，老年人皮肤维生素D合成量较年轻人显著减少，这主要是由于老年人表皮中7-脱氢胆固醇含量下降所致。对于70岁以上的老人而言，接受同等程度的日照，只能产生不足30%的年轻人维生素D合成量。一项法国人群的横断面研究显示：维生素D缺乏现象在老年人群更加普遍，而其中老年女性维生素D缺乏的风险比男性要高出1.544倍^[11]。中国营养健康学会近期调查(2010-2013年)显示：在入选的6 000余名中国60岁以上的人群中，维生素D缺乏患病率很高，有34.1%的男性和44%的女性处于维生素D缺乏或不足的状态。考虑这与居住地区UVB不足有关，建议应当在这些人群中鼓励补充维生素D制剂及增加有效光照，尤其是在寒冷的季节^[12]。

另有研究显示，黑色人种需要增加5~10倍的日照时间才能合成与白色人种同等量的维生素D，其原因与黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成有关，故肤色深的人具有更高的维生素D缺乏风险^[13]。但是对于肤色是否影响维生素D的合成也有不同声音：两项分别在法国^[9]和澳大利亚^[14]的研究显示肤色深浅并不是维生素D缺乏的影响因素。

还有研究发现，季节、纬度和海拔与维生素D状态关系密切，因紫外线的照射时间与强度差异巨大，因而皮肤维生素D合成量差异巨大^[15]。大多数研究认为高纬度地区及冬季，太阳入射角进一步减小，使得大部分UVB被大气臭氧层所吸收，从而导致皮肤维生素D合成量明显下降。如纬度40°地区，冬季每日UVB射线量只有赤道地区射线量的10%，但夏季两者无差别；而纬度55度地区，冬季皮肤无法合成维生素D^[15]。秋冬季相比春夏季，维生素D合成减少；此外，紫外线强度还与所处海拔有关，海拔5 300 m比3 400 m处皮肤合成维生素D增加2~4倍^[10]。但是，来自于法国营养和健康调查(2006-2007年)研究显示，居住在南部阳光充足地区的人群，25OHD水平低于20 μg/L者比例仍高达26%^[16]。而另一项同样来自于法国人群的横断面研究结果与之类似，在近6万人的调查中显示维生素D缺乏的情况在南部与北部地区之间差异不大，分别为31%和43%^[9]。在欧洲，调查结果也与预期相反，维生素D缺乏或不足的状态与纬度及地域的UVB照射量不符，系列研究结果显示，维生素D缺乏在中纬度国家(如英国、爱尔兰、荷兰和德国)较高纬度国家(如挪威、冰岛和芬兰)更常见；而之前认为南部国家(如西班牙、意大利和希腊)应该具有更高的维生素D状态并未被观察到^[17-20]。该研究分析，出现这样的结果不仅与光照时间、光照习惯、饮食习惯等有关，同时也与当地维生素D强化补充政策密切相关^[21]。美国新近一项在359例医学生中开展的研究显示，纬度是维生素D缺乏的重要风险因素；另外，其研究再次证实更深的肤色是维生素D缺乏的风险因素^[22]。

除上述影响因素外，由于受到不同宗教、文化以及生活工作的影响，着装习惯和参加户外活动的时间频度也不一致，因此日晒时间和程度的不同也影响着皮肤维生素D的合成^[23-24]。早在1987年，就有研究报道，因防晒霜可与皮肤中的7-脱氢胆固醇竞争UVB的辐射，因此防晒霜的使用可使皮肤合成维生素D₃的总量明显下降，如防晒指数(sun protection factor，SPF)8的防晒霜可使皮肤维生素D₃合成量下降95%，而SPF 15的防晒霜可使皮肤合成维生素D₃减少99%^[25]。

来自于比利时和印度的研究显示，城市对流层臭氧量是农村的3倍，导致城市居民维生素D缺乏风险明显高于农村居民^[26-27]；农村女性维生素D水平比城市女性高2倍^{[11, 27]}。而美国和伊朗的研究还发现，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区^[28-30]；同时，法国的一项针对孕期女性和婴儿的研究发现：若孕期暴露于空气污染下，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，并可直接导致新出生婴儿维生素D缺乏^[31]。

还有研究提示超重和肥胖人群具有更高的维生素D缺乏风险^[22]，部分原因是由于维生素D储存于大量的脂肪组织当中所致；另外，超重和肥胖或可因抑制维生素D合成，致其缺乏风险升高。同时，某些药物长期使用(苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等)，由于加快了体内维生素D的分解代谢也会造成维生素D缺乏或不足^[32]。

此外，尚有一些遗传因素参与维生素D缺乏的发生。

维生素D缺乏遗传因素

早在2001年，Hunter等^[33]在英国1 068对(384对为单卵双生，684对是双卵双生)成人孪生子(98.3%为女性)中测定25OHD、1, 25(OH)₂D₃、维生素D结合蛋白的水平，得出遗传力(heritability)分别为43%(28%~57%)、65%(53%~74%)和62%(56%~66%)，即遗传因素可以解释25OHD水平在群体间差异的43%。另有两个研究提示25OHD水平的遗传力分别28.8%和80%^[34-35]。尽管上述研究显示25OHD水平的遗传力差异较大，但这些研究为后续开展维生素D缺乏的遗传学分析提供了重要依据。迄今，通过不同人种或者地区的研究，基本认可了25OHD水平的差别与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，GC)、7脱羟胆固醇还原酶(7-dehydrocholesterol reductase，DHCR7)、25羟化酶(25-hydroxylase，CYP2R1)基因的遗传变异具有高度相关性。Wang等^[36]针对30 000例西方多个国家白种人群进行了GWAS研究，发现了影响25OHD水平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点。单个遗传变异位点可以解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，如携带上述3个风险基因型位点，更容易发生25OHD缺乏(＜30 μg/L)(OR=2.47，95% CI=2.20~2.78)。此后，其他种族人群也证实上述发现^[37-38]。笔者于2012年对3 108例20~96岁上海市汉族居民研究中发现影响汉族人群25OHD水平差异的关键基因也是GC、CYP2R1和DHCR7，携带GC基因rs2282679位点的G等位基因和CYP2R1基因rs10766197位点的A等位基因的人群更容易发生维生素D缺乏^[39]。虽然无论GWAS或是候选基因遗传变异的检测，发现与维生素D缺乏相关的风险基因型对人群25OHD水平差异的贡献率大大低于25OHD水平的遗传力，但是这些维生素D缺乏遗传标志的发现，不但证实了维生素D缺乏存在重要的遗传因素，同时鉴定到这些遗传标志对于孟德尔随机化25OHD分析极为重要^[40]。

此外，若维生素D合成通路中的关键酶基因发生突变，也会显著影响维生素D的生成或作用。