DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2016.02.003
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引用本文

谷君, 权玉玲, 许峥嵘, 史丽, 李明霞, 任卫东, 张志英, 董运成. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗与骨密度的关系[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2016, 9(2): 117-121
GU Jun, QUAN Yu-ling, XU Zheng-rong, SHI Li, LI Ming-xia, REN Wei-dong, ZHANG Zhi-ying, DONG Yun-cheng. Relationship between insulin resistance and bone mineral density in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients[J]. Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research, 2016, 9(2): 117-121

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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗与骨密度的关系
谷君1 , 权玉玲2, 许峥嵘1, 史丽1, 李明霞1, 任卫东1, 张志英1, 董运成1    
1. 075000 河北张家口, 河北北方学院附属第一医院内分泌科;
2. 075000 河北张家口, 河北北方学院附属第一医院超声医学科
基金项目: 张家口市科技攻关项目（1321082D）
通信作者: 谷君, E-mail: gujun330@126.com
摘要：目的 观察不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患者骨密度变化及其与胰岛素抵抗的关系。方法 根据呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）将OSAHS患者分为：轻度（AHI 5~20次/h）、中度（AHI 21~40次/h）、重度（AHI>40次/h），测定以上3组及正常对照组的骨密度、骨代谢多个参数，血脂、空腹血糖、胰岛素水平及计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR），并进行组间比较及与AHI的相关性。结果 重度OSAHS患者骨密度（BMD L1-4：0.79±0.07 g/cm2，BMD neck：0.78±0.09 g/cm2）明显低于轻度OSAHS患者（BMD L1-4：0.95±0.12 g/cm2，BMD neck：0.90±0.08 g/cm2）及正常对照组（BMD L1-4：0.98±0.10 g/cm2，BMD neck：0.91±0.11 g/cm2），差异有统计学意义（P<0.05）；但轻度OSAHS患者骨密度与正常对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。OSAHS患者与正常对照（2.14±0.32）相比，及OSAHS不同程度3组（轻度、中度和重度OSAHS分别为2.53±0.29、3.34±0.35、3.98±0.31）间比较，HOMA-IR差异均有统计学意义（P<0.05）；对于OSAHS患者，其胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与AHI呈正相关（r=0.398，P=0.000）。结论 OSAHS患者骨密度降低，易发生骨质疏松，且与缺氧程度及胰岛素抵抗密切相关。
关键词： 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征    骨密度    胰岛素抵抗    
Relationship between insulin resistance and bone mineral density in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome patients
GU Jun1 , QUAN Yu-ling2, XU Zheng-rong1, SHI Li1, LI Ming-xia1, REN Wei-dong1, ZHANG Zhi-ying1, DONG Yun-cheng1    
1. Department of Endocrinology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei, China;
2. Department of Ultrasound, The First Aaffiliated Hospital, Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei, China
Abstract: Objective To explore the relationship between bone mineral density and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome with different degrees. Methods According to the AHI (Apnea hypopnea index), the OSAHS (Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome) patients were divided into three groups: mild (AHI 5-20 times/h), moderate (AHI 21-40 times/h), severe (AHI>40 times/h). To measure the bone mineral density, bone metabolism parameters, lipid, fasting blood glucose, fasting insulin level in OSAHS patients and normal control group, calculate insulin resistance index. At the same time, to analyze the correlation between bone metabolism parameters and AHI. Results The bone mineral density of patients with severe OSAHS (BMD L1-4:0.79±0.07 g/cm2, BMD neck:0.78±0.09 g/cm2) was significantly lower than that of mild OSAHS patients (BMD L1-4:0.95±0.12 g/cm2, BMD neck:0.90±0.08 g/cm2) and normal control group (BMD L1-4:0.98±0.10 g/cm2, BMD neck:0.91±0.11 g/cm2), but there was no obvious difference between patients with mild OSAHS and normal control group. The difference of HOMA-IR was significant between patients and the normal control group (2.14±0.32), the difference was statistically significant too among OSAHS group (mild, moderate, and severe group:2.53±0.29, 3.34±0.35, and 3.98±0.31), and the correlation between HOMA-IR and AHI was positive (r=0.398, P=0.000). Conclusion The bone mineral density of OSAHS patients was decreased, and osteoporosis was easy to occur, which was closely related to the degree of hypoxia and insulin resistance.
Key words: obstructive sleep apnea hypopnea syndrome    bone mineral density    insulin resistance    

现代医学证明，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)已成为临床常见疾病，且与多种疾病相互关联，成为影响死亡的重要原因。据目前资料统计，成人OSAHS的患病率为4%~7%[1]，且男性高于女性，患病率随年龄增加而升高，对社会造成了极大的经济负担，但目前OSAHS的发病机制尚不明确。OSAHS不仅能够引起夜间的血气紊乱，而且多伴有白天的通气不足，使整个机体全天处于低氧状态，影响多个器官、组织及细胞的功能。国外曾有研究表明低氧与骨质疏松有密切关系[2]，低氧通过多种途径影响骨代谢。动物实验证实低氧可通过抑制大鼠成骨细胞的Runx2的表达，对成骨细胞的增生、分化及功能均产生抑制作用[3]。此外，机体的慢性缺氧可导致人体内分泌代谢紊乱，尤其是胰岛素抵抗的产生，其主要机制考虑为长期慢性缺氧引起交感神经持续兴奋，刺激儿茶酚胺和皮质醇释放，通过促进糖异生、糖原分解等途径导致胰岛素抵抗。而OSAHS是否通过胰岛素抵抗直接影响骨密度，增加骨质疏松发生率，目前国内外均无相关研究及报道。

资料与方法 研究对象

本研究在河北北方学院附属第一医院门诊进行，为排除女性雌激素对骨密度的影响，将2011 -2013年在河北北方学院附属第一医院耳鼻喉科就诊并行多导睡眠监测(polysomnography，PSG)确诊为阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征的男性患者(共46例，依据《阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征诊治指南》的标准[4])，根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)分为：轻度(AHI 5~20次/h) 16例、年龄(48±8)岁，中度(AHI 21～40次/h) 16例、年龄(49±5)岁，重度(AHI＞40次/h) 14例、年龄(48±6)岁；正常对照组为河北北方学院附属第一医院健康男性体检者，共16例，年龄(49±7)岁，所有入选者均排除糖尿病、高血压、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨折及腰椎骨质增生等，未服用对骨代谢可能有影响的食物及药物，如钙剂、维生素D(vitamin D,VD)、双磷酸盐及糖皮质激素等。用双能X线吸收检测仪测定骨密度，检测静脉空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素水平(fasting insulin，FINS)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL)及骨代谢指标：血钙(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；同时测定夜间最低血氧饱和度(minimum oxygen saturation，SaO2min)，计算体质量指数(body mass index，BMI)及胰岛素抵抗指数((homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。4组受试者年龄比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)

方法

所有研究对象接受整夜多导睡眠监测(用中国北京众百合诚技术开发有限公司S-2000多导睡眠监测仪)，监测前24 h禁酒、咖啡、茶、烟及药物等影响睡眠、呼吸及心率的因素，记录口鼻气流、胸腹呼吸、体位及鼾声、脑电图及最低血氧饱和度SaO2min等，结果经计算机分析并人工校正后获得AHI和SaO2min等数据。次日清晨空腹采静脉血3~5 mL，经离心分离血清，置-80 ℃冰箱保存备用，全自动化学分析仪测定血FBG、Ca、P、LAP、TG、HDL，放射免疫法测定胰岛素水平。骨密度测定用美国Hologic-2000双能X线骨密度仪测定，以g/cm2表示。

统计学方法

采用SPSS17.0统计软件对所有数据进行统计学分析，所有计量资料采用均数±标准差(x±s)表示。各组数据经正态分布和方差齐性检验后，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。各指标的相关性采用Spearson分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果 各组一般情况比较

各组年龄比较，差异无统计学意义(P=0.210)；各组间AHI、SaO2min比较，差异均有统计学意义(P=0.000)；轻度OSAHS组体质量指数与对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，中度OSAHS组体质量指数大于正常对照组(P＜0.05)，重度OSAHS组体质量指数大于对照组及轻度OSAHS组(P=0.000)(表 1)。

表 1 4组受试者一般情况比较 Table 1 Comparison of general conditions among four groups(x±s)
    组别年龄(岁)AHI(次/h)SaO2min(%)BMI(kg/m2)
OSAHS:阻塞性睡眠呼吸暂停通气综合征；AHI:呼吸暂停通气指数；SaO2 min:夜间最低氧饱和度；BMI:体质量指数；与正常对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与轻度OSAHS组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与中度OSAHS组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
对照组49±71.83±1.1691.82±2.7724.27±1.83
轻度OSAHS48±813.25±3.72**89.03±3.05*25.94±2.17
中度OSAHS49±525.50±5.82**△△82.22±3.12**△△26.31±2.50*
重度OSAHS48±649.16±9.98**△△▲▲60.59±4.81**△△▲▲28.50±3.05**△
P0.210 0.0000.000 0.003
表选项
不同组别受试者生化指标比较

各组钙、磷、碱性磷酸酶、高密度脂蛋白胆固醇比较均无明显差异。轻度OSAHS组三酰甘油高于正常对照组(P＜0.05)，中、重度OSAHS组三酰甘油均高于正常对照组及轻度OSAHS组(P＜0.01)，但中、重度OSAHS组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。

表 2 4组受试者生化指标及骨密度测定结果 Table 2 Biochemical indicators and bone mineral density in four groups(x±s)
    组别Ca(mmol/L)P(mmol/L)ALP(U/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)
OSAHS:阻塞性睡眠呼吸暂停通气综合征；Ca：钙；P：磷；ALP：碱性磷酸酶；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；FBG：静脉空腹血糖；INS：胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；L1-4 BMD：腰椎1-4骨密度；Neck BMD：股骨颈骨密度; 与正常对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与轻度OSAHS组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与中度OSAHS组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
对照组2.35±0.231.24±0.1771.3±11.21.67±0.311.28±0，11
轻度OSAHS2.33±0.191.26±0.1668.5±13.12.09±0.42*1.32±0.07
中度OSAHS2.29±0.271.28±0.2267.9±16.692.54±0.47*△1.27±0.06
重度OSAHS2.30±0.351.27±0.2171.5±11.242.71±0.49*△1.24±0.13
P0.0620.0750.0850.0060.053
    组别FBG(mmol/L)INS(μIU/mL)HOMA-IRL1-4 BMD(g/cm2)Neck BMD(g/cm2)
对照组4.24±0.3511.05±3.51 2.14±0.320.98±0.100.91±0.11
轻度OSAHS4.51±0.41*12.65±4.07 2.53±0.29*0.95±0.120.90±0.08
中度OSAHS4.89±0.32*△15.38±3.96*△ 3.34±0.35**△△0.86±0.11*△0.84±0.06*△
重度OSAHS5.24±0.44*△▲18.01±5.61*△▲ 3.98±0.31**△△▲▲0.79±0.07**△▲0.78±0.09**△▲
P0.0380.0200.0000.0480.014
表选项
不同组别受试者胰岛素抵抗指数比较

与正常对照组相比，轻、中、重度OSAHS组胰岛素抵抗指数逐渐升高，差异均有统计学意义(P＜0.01)(表 2)。

不同组别受试者骨密度比较

轻度OSAHS组骨密度与正常对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；中、重度OSAHS组骨密度均较轻度OSAHS组及正常对照组均明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05) (表 2)。

OSAHS组内AHI与各指标的相关性

Pearson相关性分析结果显示，BMI、TG、FBG、INS、HOMA-IR与AHI呈正相关；Ca、P、ALP、HDL、骨密度与AHI无显著相关性(表 3)。

表 3 AHI与临床指标的相关性 Table 3 Correlation analysis between AHI and clinical indexes
    项目AHI
rP
AHI: 呼吸暂停低通气指数；SaO2min:最低血氧饱和度；BMI：体质量指数； Ca：钙；P：磷；ALP：碱性磷酸酶；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；FBG：静脉空腹血糖；INS：胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；L1-4 BMD：腰椎1-4骨密度；Neck BMD：股骨颈骨密度
SaO2min(%)-0.8020.000
BMI(kg/m2)0.3290.000
Ca(mmol/L)-0.0520.214
P(mmol/L)0.1060.748
ALP(U/L)0.0680.691
TG(mmol/L)0.1270.036
HDL-C(mmol/L)-0.1430.578
FBG(mmol/L)0.1920.042
INS(μIU/mL)0.1760.028
HOMA-IR0.3980.000
L1-4 BMD-0.1430.367
Neck BMD-0.2050.298
表选项
讨论

本研究显示OSAHS患者骨密度明显低于对照组，这提示OSAHS患者将来发生骨质疏松症的危险增加，与台湾奇美医学中心内分泌代谢科的Kai-Jen Tien教授2014年最新研究一致[5]。OSAHS患者夜间反复发生的呼吸暂停及低通气会导致反复的睡眠中断和间歇性缺氧，而之前国外关于低氧对骨代谢的影响做了大量的研究表明低氧与骨质疏松有密切关系[2]，均支持本研究中OSAHS患者所存在夜间间歇性低氧可导致骨密度降低这一结论。

研究同时发现，胰岛素抵抗指数HOMA-IR在OSAHS组和正常对照组相比明显升高，在不同程度OSAHS组间差异均有统计学意义 (P＜0.01)，并且与呼吸暂停次数和持续时间呈正相关、与血氧饱和度呈负相关，提示随着OSAHS病情程度的加重，胰岛素抵抗随之加重。目前已有研究证实OSAHS可以引起胰岛素抵抗[6]，其机制可能为夜间间歇性低氧血症致高碳酸血症及pH值下降，使胰岛素对受体的亲和力下降，降低了机体对胰岛素的敏感性；同时长期缺氧可引起交感神经活性增强、儿茶酚胺分泌增多，进一步导致胰岛素抵抗。另外，肥胖状态可加重胰岛素抵抗，脂肪组织的激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)活性增强，脂解作用增加，可致血液中的三酰甘油增加，而脂代谢异常进一步加重胰岛素抵抗形成恶性循环。同时肥胖多伴有颈部脂肪过度堆积使上气道变窄加重 OSAHS的程度。

进一步分析骨密度改变、HOMA-IR与AHI的关系，显示随着OSAHS病情程度的加重，HOMA-IR逐渐升高，且与AHI呈正相关；骨密度在轻度OSAHS组与正常对照相比无明显改变，而在中、重度组明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明轻度OSHAS患者骨密度无明显改变时，HOMA-IR已明显升高，随着OSAHS病情加重，胰岛素抵抗越明显，且逐渐出现骨密度的改变甚至骨质疏松的发生。与此同时，本试验数据显示，骨密度与AHI没有相关性。曾有动物实验显示胰岛素抵抗与骨密度的下降有显著相关性[7]，但由于骨的代谢是一个骨吸收和骨重建偶联的动态更新过程，一个代谢周期一般需要3~4个月，因而推测当胰岛素抵抗持续到一段时间和一定程度时即会出现骨密度的改变。与本试验结果相一致，OSAHS先出现胰岛素抵抗，随着病情加重，逐渐出现骨密度降低甚至骨质疏松。胰岛素是一种具有多种生物学效应的激素，能促进能量代谢、调节骨形成，防止骨量丢失。胰岛素抵抗时，即胰岛素作用不足可通过多种途径影响骨代谢。其可能机制：(1)成骨细胞表面存在胰岛素受体[8]，当胰岛素作用不足时，成骨细胞数量减少，活性降低，引起骨质疏松。(2)骨钙素是骨骼中含量最高的非胶原蛋白，由成骨细胞分泌，保持骨的正常矿化。胰岛素作用不足可抑制成骨细胞合成和分泌骨钙素，减弱骨矿化作用[9]，引起骨质疏松。(3)胰岛素抵抗可使体内产生多种炎症因子等，导致破骨细胞活性增加、骨量减少致骨质疏松。因此，对于OSAHS患者，由于低氧、肥胖、脂代谢异常等多种危险因子的交互作用，最终可通过胰岛素抵抗这一环节导致骨密度改变。

因此，推断胰岛素抵抗在OSAHS发生骨密度改变及发生骨质疏松过程中发挥重要作用，在临床工作中，对OSAHS患者进行骨密度检测，有利于患者的诊断、病情发展评估，也可以考虑通过积极治疗胰岛素抵抗来干预OSAHS患者骨质疏松的发生及发展，对改善患者的临床预后，防治骨质疏松及骨折发生，提高生活质量，节约社会经济资源都有着重要的作用。

参考文献
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(收稿日期：2015-11-09)