随着人口老龄化的日趋严重，与骨骼健康相关的疾病越来越引起全社会的关注，骨质疏松症(osteoporosis，OP)作为一种与增龄相关的骨骼疾病，已成为我国乃至全世界共同面临的重要公共健康问题。2006年在中国50岁以上人群中，OP患者约6 944万人，约占该人群的20%；骨量减低者约2亿人，约占61%[1]。骨质疏松性骨折危害巨大，尤其是髋部骨折，是中老年患者致残和致死的主要原因之一。髋部骨折后1年内，约20%患者因各种并发症死亡，约50%患者因此致残，生活质量明显下降[2-3]。
钙和维生素D是维护骨骼健康的重要营养素，充足的钙和维生素D摄入一直是国际学术机构推荐的维持骨骼健康、防治OP的基础措施，但目前一些研究对其补充是否获益提出了不同的观点，引起了学术界的热议，也给临床医生和患者带来了困惑，尤其对于我国这样一个OP高发的人口大国，有必要对此进行深入研究，理清疑惑，规范防治策略。
钙、维生素D与骨骼健康及OP的关系 钙是骨骼的基本组分，骨代谢与维持钙稳态密切相关钙约占成人体质量的1%~2%，体内99%的钙与磷结合成羟基磷灰石结晶，储存于骨骼和牙齿中。骨中的钙盐维持骨骼结构的完整性和硬度，使其发挥支撑人体的作用。其余1%的钙存在于内环境及其他组织细胞中，起调节血管舒缩、肌肉收缩、神经递质释放和腺体分泌等作用[4]。
人体内血钙的调节主要受甲状旁腺素(para-thyroid hormone，PTH)和1, 25-双羟维生素D[1, 25 dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)2D]两种激素的影响。PTH促进骨钙释放入血及肾小管对钙的重吸收；1, 25(OH)2D主要促进肠钙吸收和肾小管对钙的重吸收，并对骨骼有直接作用；PTH可通过促进肾脏1α羟化酶的合成升高1, 25(OH)2D的水平，PTH又同时受血钙水平负反馈调控，机体这个完整的调节系统使血钙维持稳态。当食物中钙缺乏时，机体为了维持血钙稳定，会通过升高PTH和1, 25(OH)2D动员骨钙释放，使骨吸收增加。
保证足量的钙营养对获得峰值骨量及维持骨骼健康很有必要根据不同骨代谢特点，将人一生中的骨骼生长发育分为三个时期：成年前骨骼处于骨的生长发育期(约20岁之前)，钙摄入量大于排出量，称为正钙平衡，此时骨形成大于骨吸收，骨量持续增长；成年期(20~40岁)，为人生骨骼生长发育顶峰期，摄入钙和排出钙相当，钙代谢处于零平衡，骨形成等于骨吸收，骨量维持在骨峰值；此后随着年龄的增加，钙吸收和摄入减少，骨吸收大于骨形成，钙排出增加，形成慢性负钙平衡，骨量开始丢失，女性绝经后迅速出现骨量丢失，男性50岁后开始出现骨量丢失，骨量丢失到一定程度后，骨折风险明显增加[5]。
在人生的各年龄段，保证充足的钙摄入，是维护骨骼健康的基本措施之一。在30岁之前，如果膳食钙摄入量不足，达到的峰值骨量就会偏低，而如果膳食钙摄入量充足，达到的峰值骨量就会较理想，峰值骨量越高，最终的骨量就越高；而在30岁之后，如果钙摄入量不足，形成负钙平衡，也会出现骨丢失。因此，摄入足够的钙，是预防OP的重要基础措施。
钙和维生素D摄入不足是OP的高危因素老年人常见维生素D缺乏及慢性负钙平衡，是引发OP的重要危险因素。50岁以后，由于小肠钙吸收功能减退，皮肤维生素D合成减少，加上肾功能生理性下降，因而体内1, 25(OH)2D的合成减少，在这种情况下，如果钙摄入不足和/或维生素D缺乏，易引起PTH分泌增加。PTH能刺激破骨细胞增殖并增强破骨细胞活性，从而使骨吸收增加和骨钙释放入血，这种机体代偿反应虽然能使血钙维持稳态，但会导致骨质疏松的发生，也是老年OP的重要发病机制之一[5]。
钙和维生素D营养标准及我国钙和维生素D营养现状 各国权威指南均给出了不同人群钙和维生素D的营养标准因为人一生中骨代谢特点的不同，对钙的需要量也有所不同，制定钙和维生素D的摄入标准对于临床实践具有指导意义。在成年之前的骨生长发育阶段和中老年人骨开始流失阶段钙的需要量相对更高。
各国权威学术机构制定的钙和维生素D推荐摄入水平有一定的差异。如美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)设立钙和维生素D的推荐每日膳食供给量(recommended dietary allow-ance，RDA)，即满足97%~98%的健康人群的平均每日摄入量，钙的RDA：9~18岁为1 300 mg，19~50岁为1 000 mg，70岁以上男性和50岁以上女性为1 200 mg；维生素D的RDA：9~70岁为600 IU，>70岁为800 IU[6-7]。中国营养学会对不同年龄段钙和维生素D推荐摄入量较IOM低，钙的RDA：7~14岁为1 000~1 200 mg，18~50岁为800 mg，50岁以上为1 000 mg；维生素D的RDA：65岁之前为400 IU，≥65岁为600 IU[8]。各权威学术组织的骨质疏松防治指南以各国既有的RDA为参考标准，特别强调并适当提升了中老年人及OP患者钙和维生素D的摄入量，还建议在膳食不足或日照不够情况下补充钙和维生素D制剂(表 1)[5, 9-12]。
| 指南 | 推荐 |
| 2017 NOGG指南[9] | 每日建议摄入元素钙700~1 200 mg。尽量通过膳食达到推荐的摄入量，必要时补充钙剂； |
| 骨折风险增加的绝经后妇女和老年男性(≥50岁)应每日摄入800 IU胆钙化醇(维生素D3) | |
| 2017中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会指南[5] | 成人每日钙推荐摄入量为800 mg(元素钙)，50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1 000~1 200 mg; 尽可能通过膳食摄入充足的钙，膳食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充; |
| 营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg，故尚需补充元素钙500~600 mg/d; | |
| 维生素D用于OP防治时，剂量为800~1 200 IU /d | |
| 2016 AACE/ACE指南[10] | 建议患者保持充足的膳食钙摄入，以使得年龄≥50岁的女性每天元素钙摄入量达到1 200 mg/d(包括日常膳食及必要时的钙补充剂); |
| 每日补充维生素D至少1 000 IU | |
| 2014 NOF指南[11] | 终身摄入充足的钙对获得峰值骨量及维持骨骼健康是必要的; |
| 年龄50~70岁的男性应每天摄入1 000 mg元素钙; | |
| 年龄51岁以上的女性和71岁以上的男性每天摄入1 200 mg元素钙; | |
| 年龄50岁以上人群每日摄入800~1 000 IU维生素D | |
| 2014加拿大妇产科协会指南[12] | 补充充足的钙和维生素是预防进行性骨流失的关键; |
| 绝经后女性每天应从膳食和钙剂中补充1 200 mg元素钙，以及800~2 000 IU的维生素D; | |
| 单独补充钙和维生素D无法有效预防骨质疏松患者骨折 | |
| NOGG：英国国家OP指南工作组；AACE/ACE：美国临床内分泌医师学会/美国内分泌协会；NOF：美国骨质疏松基金会 | |
我国人群膳食钙摄入状况及需要的额外补充量：2017年一项系统性回顾对全球74个国家成人人膳食钙摄入量进行了分析，结果显示全球范围内膳食钙摄入量为175~1 233 mg/d，在各个国家和区域差距较大，只有北欧国家膳食摄入量超过了1 000 mg/d，非洲和南美为400~700 mg/d，很多亚洲国家膳食钙都低于500 mg/d；中国人群由于乳糖不耐受的比例很高，奶制品摄入较少，饮食中的钙含量仅为338 mg/d[13]，显著低于中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》所推荐的钙摄入量。对于钙摄入不足人群，应首先积极倡导服用含钙丰富的食物，如奶制品等。如果食物中钙摄入不足，则建议成人需额外补充500~800 mg/d的元素钙。
我国人群膳食维生素D摄入状况及需要的额外补充量：有研究建议老年人血清25-羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)水平应达到或高于75 nmol/L (30 μg/L)，以降低骨折风险[14]。这是基于全球大量的相关性分析得出的建议，如果老年人血25OHD低于这一水平，骨折的风险会明显增加。当前维生素D不足或缺乏是一个全球普遍存在的问题，国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation，IOF)根据系统性回顾描绘的全球维生素D地图显示，中国的25OHD水平为25~49 nmol/L (10.0~19.6 μg/L)，显著低于全球多个区域的水平[15]。另有对我国7个省份的调查显示：55岁以上女性血清25OHD平均浓度为45 nmol/L (18 μg/L)，61%的绝经后女性存在维生素D缺乏[16]。推荐积极正确晒太阳以保证机体合成足够的维生素D，比如在温暖且阳光充足的季节，暴露四肢及面部皮肤于阳光下15~30 min(取决于日照时间、纬度、季节等因素)，每周2次，且尽量不涂抹防晒霜，以免影响日照效果[17]。如果不能充足日照或老年人则建议适当补充维生素D。普通维生素D可耐受剂量较高，达2 000~4 000 IU/d。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》推荐维生素D用于OP防治时，剂量为800~1 200 IU/d[5]。
充足钙和维生素D摄入在防治OP中的作用和地位OP防治是一个系统性工程，充足钙和维生素D摄入是其中的基础措施。骨骼健康是维持人体健康的关键，OP防治应贯穿于生命全过程。OP是中老年人骨折的高危因素，而骨折会增加致残率和/或致死率，因此OP的预防与治疗同等重要。OP的主要防治目标包括：改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。
补充钙和维生素D能否降低骨质疏松性骨折发生率仍不明确许多研究显示，单独补充钙或维生素D并没有降低骨质疏松性骨折风险的作用[14-17]。而对于联合补充钙和维生素D降低骨折风险的研究一直在探索中，但研究结论不完全一致(表 2)[18-22]。这些研究产生不一致结果的原因并不清楚，受试者基线维生素D营养状况的不同、阳光照射的影响、社区居住或养老机构居住、是否存在OP和干预治疗依从性差别等可能是造成这些结果不一致的主要原因。另外值得注意的是，许多阴性结果多来源于欧、美人群，这些人群基线钙摄入和维生素D营养状况就比较好，所得出的结论是否适合钙摄入和维生素D营养状态相对不足的中国人群，需慎重对待。
| 研究人群 | 样本量 | 结果/结论 | 参考文献 |
| 成人 | 19项RCT和28项观察性研究(n=52 919) | 单纯补充维生素D无法降低骨折风险，联合补充钙和维生素D显著降低总体骨折风险12% | Chung等[18] |
| ≥50岁 | 29项RCT(n=63 897) | 钙剂或钙剂联合维生素D可降低总体骨折风险达12% | Tang等[19] |
| 中老年 | 22项RCT(n=76 497) | 单纯补充维生素D无法降低髋部骨折风险，联合补充钙和维生素D显著降低髋部骨折风险16% | Bolland等[20] |
| 中老年 | 8项RCT (n=30 970) | 联合补充钙与维生素D，可降低髋部骨折风险39%，降低总体骨折风险14% | Weaver等[21] |
| ≥50岁社区居住的老年人 | 33项RCT (n=51 145) | 补充钙和/或维生素D不能降低社区老年人骨折发生率 | Zhao等[22] |
| RCT：随机对照临床试验 | |||
充足的钙对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益，这是其基本生理作用所决定的，也是国际权威指南的共识。学界也对其减少骨丢失的作用进行了系统性研究，一项纳入超过20项研究的综述发现：绝经后妇女单纯补充钙剂，骨量丢失仅0.014%/年(而未补充者达1.0%/年)[23]。一项基于模型的Meta分析，纳入17项研究，分析结果发现：钙阻止骨流失的效果与年龄、钙摄入量及钙摄入时间呈正相关。钙剂在提高骨密度的作用上，较抗骨质疏松药物弱，但钙剂和抗骨质疏松药物联合使用可增加后者的作用[24]。
充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。研究表明，钙和维生素D联合使用组的跌倒风险较单独补钙或安慰剂组明显降低，且存在剂量-效应关系[25]。
充足钙和维生素D摄入是骨质疏松治疗必不可少的基础措施摄入足量维生素D和钙是防治OP的基础措施，是必要但不是唯一措施。对于已确诊为OP的患者必须联合抗骨质疏松药物治疗，才能显著增加骨密度，降低骨折风险[26-28]。临床上常用的抗骨质疏松药物，在临床试验设计时基本都联合了钙剂的补充(表 3)[29-33]。现有研究也提示，联合钙和维生素D，抗骨质疏松药物才能发挥更好的疗效。
综上所述，钙是组成人体骨骼的主要元素，充足钙和维生素D营养，对维持人生各个阶段的骨骼健康均发挥重要作用。而针对OP人群，钙和维生素D的补充更是必不可少的基础措施，需纳入OP治疗的全程管理。现阶段中国大部分人群仍处于钙摄入不足状态，并存在维生素D缺乏或不足，建议积极食物补钙和充足日照，对食物中钙摄入不足、日照不足的人群或老年人则需额外补充钙剂和维生素D制剂，以达到合理的钙和维生素D的营养标准，维持骨骼健康和防治OP。期待未来有更多针对不同人群的补充钙和维生素D严格设计的、以骨质疏松性骨折为终点的前瞻性研究，为钙剂和维生素D补充对防治骨质疏松的作用提供更多证据。
《维生素D及其类似物的临床应用共识》编写组名单组长：夏维波
副组长：廖二元 章振林 林华 金小岚 余卫 付勤
执行组长：刘建民 谢忠建
成员：(按姓氏笔画排序)丁悦 王鸥 宁志伟 付勤 邢小平 朱梅 刘建民 李玉坤 李梅 林华 余卫 吴文 张克勤 陈德才 岳华 金小岚 侯建明 姜艳 袁凌青 夏维波 盛志峰 章振林 董进 程群 谢忠建 廖二元 裴育
执笔：夏维波 谢忠建 刘建民 袁凌青 丁悦 岳华 盛志峰
作者单位：北京协和医院(夏维波、余卫、邢小平、李梅、王鸥、姜艳)；上海交通大学附属第六人民医院(章振林、岳华)；南京大学医学院附属鼓楼医院(林华)；成都军区总医院(金小岚)；中国医科大学附属盛京医院(付勤)；中南大学湘雅二医院(廖二元、谢忠建、袁凌青、盛志峰)；上海交通大学医学院附属瑞金医院(刘建民)；福建省立医院(侯建明)；四川大学华西医院(陈德才)；天津医科大学总医院(朱梅)；河北医科大学第三医院(李玉坤)；广东省人民医院(吴文)；复旦大学附属华东医院(程群)；上海同济大学附属同济医院(张克勤)；山西医科大学第一医院(董进)；中山大学孙逸仙纪念医院(丁悦)；中国人民解放军总医院(裴育)；首都医科大学附属北京朝阳医院(宁志伟)
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| (收稿日期：2018-01-09) |