2. 350001 福州，福建省立医院内分泌科;
3. 300052 天津，天津医科大学总医院内分泌代谢病科
2. Department of Endocrinology, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350001, China;
3. Department of Endocrinology and Metablism, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
全身很多重要的细胞都存在维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)，而且肾脏以外的很多组织细胞中也存在能将25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)转化为活性1，25双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D3]的酶，因此维持血液中足够的25OHD水平，对于调节众多组织的生理功能是必要的。大量观察性研究数据支持血清25OHD水平与慢性代谢性疾病、心血管疾病和肿瘤的发生均相关，因此维生素D的骨骼外作用引起了很大的关注。
维生素D与糖尿病人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。具有较高维生素D浓度者，空腹及糖负荷后2 h血糖均较低。纵向队列研究和Meta分析显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性，血清25OHD水平每升高10 nmol/L (4 μg/L)，T2DM风险降低4%[1]。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症如糖尿病性视网膜病变发生有关。
有关维生素D糖调节作用的机制包括：通过直接激活VDR或通过干扰存在于与胰岛β细胞的胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。
然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患者短期或长期补充甚至是大剂量维生素D不能降低其进展为T2DM的风险，但可能有助于改善肥胖儿童青少年的胰岛素敏感性[2]。流行病学研究显示在光照较少的地区，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的发生率很高，提示维生素D水平可能与T1DM的发生有关。部分观察性研究及Meta分析显示早期较高维生素D摄入可有效降低T1DM的发生风险。对T1DM高危儿童的随访研究表明，体内较高水平的25OHD对应着较低出现胰岛素自身抗体的风险，而且这一风险的下降还受VDR基因型的影响[3]。
维生素D可能通过调节免疫系统，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及T、B淋巴细胞，或者直接作用于胰岛β细胞等机制预防或减少T1DM的发生。但目前关于补充维生素D能否降低T1DM的发生风险尚无定论，还需大量的随机对照试验(randomized control trial，RCT)进一步探讨维生素D对T1DM的防治作用。
维生素D与心血管疾病维生素D缺乏与心血管疾病的发生有密切关系[4]，心脏及血管平滑肌中分布着维生素D功能及代谢相关的关键因素—VDR及1-α-羟化酶和24-羟化酶[5]，维生素D可能通过影响或调节血管炎性反应[6]、钙化[7]、肾素-血管紧张素醛固酮系统[8]参与心血管疾病的发病过程。
在一般人群中，低维生素D水平与冠状动脉疾病、心肌梗死[9]、心力衰竭、卒中[10]、心血管病死率[11]、全因病死率相关，是心血管疾病的独立危险因素[12]。低维生素D水平与上述心血管疾病之间是否存在因果关系尚有待于进一步研究[13]。维生素D干预的RCT显示，补充维生素D可以降低老年女性的病死率[14]。而补充维生素D对于人群总体的全因病死率、心血管病发病率和病死率的影响，现有研究得出截然不同的结果，维生素D剂量也各不相同，结论存在争议[15-17]。
维生素D与高血压与未服用降压药的患者相比，服药治疗的高血压患者25OHD水平较高。为数不多小样本的RCT研究显示，补充维生素D可以降低高血压患者的收缩压和舒张压[18]，且和维生素D的剂量、疗程有密切关系。但也有30余项RCT研究未发现补充维生素D与降低血压直接的关系[19]。
维生素D与动脉粥样硬化健康女性[20]及中老年男性高血压患者[21]的调查均提示，血清25OHD水平与动脉僵硬度和颈动脉中层内膜厚度(intima-media thickness，IMT)之间存在负相关关系，血清25OHD可能是颈动脉IMT的独立保护因素。健康受试者RCT研究表明，每日补充维生素D 2 000 IU，连续14 d，可改善心血管疾病的风险因素和运动表现，降低收缩压、舒张压和动脉僵硬度[22]。
维生素D与冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)及心肌梗死现有的证据比较明确，认为低维生素D水平是一个独立的风险因素，与冠心病、急性心肌梗死及其预后密切相关[23]；维生素D缺乏的糖尿病患者患冠心病的风险更高[24]；急性冠状动脉综合征患者中，维生素D水平低于25 nmol/L的患者心血管病死率显著升高[25]。大部分研究认为，维生素D可通过抑制甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌(PTH可降低脂肪分解)[26]、增加钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)[27]这两个途径改善体内的血脂调节，从而对动脉粥样硬化及冠心病起保护作用。但还需要维生素D干预试验以确定维生素D缺乏和冠心病、心肌梗死之间是否存在因果联系。
维生素D与心力衰竭少量的RCTs表明心力衰竭患者维生素D缺乏非常普遍，是降低生存率的重要指标[28]。补充维生素D可以改善心力衰竭患者的预后，可能的机制是抑制促炎性反应细胞因子如肿瘤坏死因子的释放，上调抗炎细胞因子如白介素-10的分泌，降低了心力衰竭患者体内炎性反应[29]。
维生素D与心房颤动目前主流观点认为低维生素D水平增加心房颤动发作风险，其机制可能与心房重构、炎性反应、氧化应激、肾素-血管紧张素系统活化有关[30]，但也有研究认为维生素D水平与心房颤动发作无关[31]。2014年美国预防医学工作组(United States Preventive Services Task Force，USPSTF)发布的《维生素、矿物质与复合维生素用于心血管疾病与癌症的一级预防推荐声明》不推荐单用或合用维生素补充剂进行心血管疾病的一级预防[32]。2016年美国国家骨质疏松症基金会(National Osteoporosis Foundation，NOF)和美国预防心脏病协会(American Society for Preventive Cardiology, ASPC)联合发布了关于钙(联合或不联合维生素D)补充与一般健康成年人心血管疾病关系的指南，建议钙总摄入量不超过美国国家科学院规定的最大可耐受剂量，即每日2 000~2 500 mg，饮食补钙和药物补钙对心血管系统都是安全的，维生素D的作用被弱化[33]。
综上所述，在现阶段，维生素D的缺乏与心血管疾病之间的因果关系尚无法明确，不同的RCTs所得的结论也不尽相同，考虑与研究设计的差异有关，包括样本量大小、维生素D的补充剂量、时间、受试者的维生素D缺乏程度、观察终点的不同，受试者是否为高危人群等因素有关。为了能更好地预防老年人高血压和心血管疾病，减少维生素D缺乏可能带来的不利影响，65岁及以上的健康老年人应适时参与户外活动，增加内源性维生素D合成。对维生素D缺乏的高危人群，应在医生指导下进行补充。外源性维生素D每日摄入量为600~800 IU，可耐受最高摄入量可达到每日2 000 IU，首选口服维生素D。
维生素D与肌力和跌倒老年人跌倒因发生率高且后果严重，已经成为一个不容忽视的公共卫生问题。骨骼肌功能下降所致的肌力减退是引起跌倒的重要诱因，且是维生素D缺乏的临床表现之一。已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。因此，近年来越来越多的研究开始关注维生素D在改善肌力和预防跌倒方面的作用。
维生素D对骨骼肌的作用机制并不完全清楚，目前研究结果提示其作用机制可能包括直接作用和间接作用两方面。
维生素D对骨骼肌的直接作用表现在以下几个方面：首先，全身VDR基因敲除的小鼠在断奶前，由于母乳中含有丰富的营养，并无低钙、低磷、继发性甲状旁腺功能亢进等异常情况，但会出现肌纤维变小、生肌调节因子表达异常，导致肌纤维发育障碍[34]；其次，骨骼肌细胞可以表达1α羟化酶，产生活性维生素D，通过自分泌的方式作用于肌细胞本身[35-36]；另外，最新的研究发现1，25(OH)2D3还能作用于人体骨骼肌细胞的线粒体，通过调节线粒体活性及酶的功能增加线粒体的耗氧率，从而改善肌力[37]。这种直接作用可以通过基因组效应(通过VDR直接调节靶基因的转录，促进肌细胞发育)和非基因组效应(通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能)两种方式实现[38]。
还有一些研究提示维生素D对骨骼肌具有间接作用。如一项利用VDR特异性抗体进行的免疫组化试验，未能在人或鼠的成熟肌细胞表面发现VDR表达[39]；另外，一些维生素D水平极低(如25OHD＜25 nmol/L)但钙摄入充足的人群，并未出现肌肉功能障碍的相应临床或组织学表现[40-41]。因此，维生素D对骨骼肌除具有直接作用外，还可能通过调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。
除肌力外，平衡力下降也是跌倒的重要因素。瑞士一项研究跌倒和平衡力的试验中，除证实平衡力下降是跌倒的高危因素外，还提示维生素D可以通过改善平衡力，从而预防跌倒的发生[42]。
有一些观察性研究证实了血清维生素D水平与肌力和跌倒之间的相关性。一项纳入1 200名老年受试者为期3年的前瞻性研究结果显示，血清25OHD＜25 nmol/L受试者发生跌倒的风险最高，且进展为肌少症(握力降低40%或肌肉质量下降3%以上)的风险是25OHD＞50 nmol/L者的2.5倍[43]；针对4 100名老年美国公民进行的国家健康与营养调查结果表明，血清25OHD水平越高，下肢肌力越好，且25OHD水平在20~40 nmol/L的人群表现最明显[44]。一项纳入966名平均年龄为75岁人群的研究发现，血清25OHD水平＞50 nmol/L受试者的肌力要明显优于＜50 nmol/L者，而25OHD水平＜25 nmol/L者会出现平衡和协调力下降[45]。也有部分研究发现维生素D水平与肌力和跌倒之间并不存在明确的相关性[46-47]，但此类研究的受试者普遍不存在严重的维生素D缺乏(25OHD大多在50 nmol/L以上)，因此考虑血清维生素D水平低于某一阈值才有可能影响肌力和增加跌倒风险。但由于现有研究结果并不一致，目前仍无法明确这一阈值。
有多项RCT和Meta分析探讨补充维生素D对改善肌力和预防跌倒的作用。一项纳入26个RCT的Meta分析结果显示，补充维生素D可以明显降低跌倒风险，而这种效应在基础维生素D水平较低及联合补充钙剂的人群中更明显[48]。但目前对于补充维生素D的具体剂量和疗程还不明确。有Meta分析结果提示每天补充维生素D少于700 IU或补充后血清25OHD＜60 nmol/L无法起到降低跌倒风险的作用[49]；另有两项针对绝经后女性补充较大剂量维生素D的RCT的结论值得关注：二者分别为每年1次口服500 000 IU维生素D共计3年[50]和每3个月1次口服150 000 IU维生素D共计9个月[51]，与安慰剂组相比，血清25OHD水平均明显升高，但治疗组跌倒风险也有所升高(第2项RCT无统计学差异)。这两项研究结果提示应该注意单次大剂量补充维生素D反而可能增加跌倒风险[41]。
综上所述，大部分研究结果提示补充维生素D具有改善肌力和降低跌倒风险的作用，尤其是对基础维生素D水平较低的人群，且同时补充钙剂效果更佳。但因为既有研究的局限性，究竟血清维生素D水平低于多少会影响肌力并增加跌倒风险、补充维生素D的剂量和疗程如何确定目前尚无定论。由于老年人群跌倒发生率高且可能造成严重的后果，因此在老年人群中补充适量的维生素D具有非常重要的意义[41]。
维生素D与免疫免疫系统包含固有免疫和获得免疫，均受1，25(OH)2D3和VDR的影响。众多细胞不仅表达VDR而且表达CYP27B1酶，可以促进1，25(OH)2D3的生成。整体来说，1，25(OH)2D3活化固有免疫系统的组分，并抑制获得免疫系统的组分[52]。
活化的T淋巴细胞和抗原呈递细胞均可表达VDR，表明1，25(OH)2D3具有免疫调节作用。1，25(OH)2D3能够抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达[52]。如1，25(OH)2D3 /VDR/视黄酸X受体(retinoid X receptor，RXR)能够通过与干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)启动子或启动子附近的静止区结合，阻止IFN-γ转录的启动，减少IFN-γ的生成。白介素-2(interleukin-2 IL-2)的启动子含有正性调节位点-活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)-1，并受含有NFATp和活化蛋白1(activator protein 1，AP1)的复合体调控。1，25(OH)2D3能够通过干预1，25(OH)2D3 /VDR/RXR和NFATp与AP1复合体的形成及占据NFAT1的结合位点的方式减少IL-2的转录。此外1，25(OH)2D3能够促进IL-4的生成，有助于Th2细胞分化；同样增加GATA结合蛋白3(GATA3)的生成，有助于Th2细胞的发育[53]。
在人白血病(human leukemia，HL)-60细胞系研究中，1，25(OH)2D3能够通过活化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和增加CAAT/增强子结合蛋白β(CAAT/enhancer-binding protein β，C/EBP β)的表达，诱导单核细胞的分化。1，25(OH)2D3能够增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成。在单核细胞到巨噬细胞的分化过程中，通过增加CYP27B1酶的表达并减少VDR及24羟化酶的表达，从而增加1，25(OH)2D3的合成能力[53]。
1，25(OH)2D3对免疫细胞的突出作用体现在1，25(OH)2D3及其类似物能够显著抑制树突状细胞的成熟和分化。树突状细胞下调共刺激分子CD40、CD80和CD86的表达；减少IL-12并增加IL-10的产量，共同减少活化的T细胞。这些树突状细胞能够诱导CD4+ CD25+抑制T细胞的生成。树突状细胞自身能够合成1，25(OH)2D3，但成熟后会失去表达VDR的能力，从而对1，25(OH)2D3不敏感[53]。
1，25(OH)2D3的免疫调节作用可用于尝试治疗自身免疫性疾病。在1，25(OH)2D3干预T1DM病小鼠模型中观察到1，25(OH)2D3能够预防糖尿病的发生，而在生命早期缺乏1，25(OH)2D3的动物中T1DM进展更快。1，25(OH)2D3类似物还能够预防自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生[53-54]。补充维生素D可增加系统性红斑狼疮患者调节性T细胞，并减少Th1、Th17细胞水平，降低抗ds-DNA抗体滴度。维生素D可能通过抑制B细胞功能，进而影响抗体产生，缓解病情[55]。炎性反应性肠病发病机制较复杂，但机体肠黏膜免疫系统功能异常在其发病中起重要作用。观察性研究发现溃疡性结肠炎患者存在维生素D缺乏，且维生素D水平与患者肠黏膜炎性反应中炎性因子TNF-α、IL-8水平及疾病活动程度呈负相关，但与肠黏膜中VDR水平呈正相关。因此维生素D可能通过影响细胞因子TNF-α、IL-8水平在炎性反应性肠病局部黏膜的免疫功能中发挥重要作用[56]。
维生素D与肿瘤维生素D在预防肿瘤方面可能发挥重大的作用。不论动物实验模型还是体外细胞培养研究均表明1，25(OH)2D3可促进细胞分化并抑制肿瘤细胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性。1，25(OH)2D3与VDR结合可以通过活化细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂如p21和p27；抑制生长因子如胰岛素样生长因子-1和表皮生长因子受体；活化生长调控基因如转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)而发挥调控作用。此外，1，25(OH)2D3与VDR结合可通过下调前列腺素和环氧化酶-2发挥抗炎作用，抑制肿瘤细胞生长。1，25(OH)2D3抑制B细胞淋巴瘤2 (B-cell lymphoma 2，BCL2)与端粒酶逆转录酶并活化促凋亡蛋白BAK，发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用。维生素D还可通过抑制肿瘤血管生成、侵袭和转移发挥作用[54]。
尽管观察性研究表明低25OHD水平与肿瘤的发生率和病死率升高相关，但缺乏以癌症为主要终点目标的随机对照研究。在一项2 686名英国65~85岁男女人群5年研究中，每4个月接受100 000 IU维生素D3治疗组与安慰剂组相比，癌症发生率的相对风险为1.09(95% CI:0.86~1.36)。在对内布拉斯加州1 179名绝经后妇女(平均年龄67岁)的4年研究中，维生素D(1 000 IU/d)+钙剂组相对于安慰剂组癌症的发生率更低，但并不低于单纯钙剂治疗组(相对风险为0.76；95% CI:0.38~1.55)。与安慰剂组相比，单用钙剂就可以减少癌症的发生率，但是结果差异无统计学意义。在一项36 000名50~79岁绝经后妇女补充元素钙1 000 mg/d+低量维生素D3(400 IU/d)7年妇女健康研究中，干预组并未减少总体癌症发生率(相对风险为0.98；95% CI:0.91~1.05)和癌症病死率(相对风险为0.89；95% CI:0.77~1.03)。因此，维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机对照研究证实，特别是以肿瘤作为主要终点结果的研究[54, 57]。
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| (收稿日期：2018-01-09) |