随着平均寿命的延长及生活方式的改变，人类更容易罹患骨质疏松症。骨质疏松症的疼痛、骨畸形及脆性骨折等表现降低患者的生活质量，增加其死亡率，给社会带来沉重的经济负担^[1]。通过非药物干预(合理膳食、适当运动、戒烟限酒、预防跌倒)、抗骨质疏松药物使用及康复治疗等综合措施，可提高骨质疏松症患者骨密度，显著降低骨折发生率^[2]。

除了原发性骨质疏松症的主要病因绝经和老龄以外，诸多其他因素、疾病及药物均可导致或加重骨质疏松症。Romagnoli等^[3]研究表明至少27%骨质疏松症患者存在需要干预和随访的继发因素。对于这部分患者，常规的抗骨质疏松治疗方案治疗效果不理想，此时联合针对这些继发因素的治疗措施，往往能够获得更佳的治疗效果。其中，有关的神经系统疾病及神经系统治疗药物诱发或加重的骨质疏松症日益受到临床关注。笔者从发病机制、骨代谢生化指标及可尝试的治疗方案等方面，对常见的相关神经系统疾病及神经系统治疗药物与骨质疏松症的关系进行阐述，旨在为此类患者抗骨质疏松治疗提供可行方案，并提高临床医生对其骨骼健康的关注与重视。

神经系统疾病和骨质疏松症 脑卒中和脊髓损伤

根据病理生理机制，可将脑卒中分为两大类：缺血性和出血性。两种类型的脑卒中和脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)多会遗留肢体活动障碍，临床上分别称为偏瘫和截瘫。脑卒中和SCI患者肢体废用后，患肢骨密度迅速下降，导致废用性骨质疏松^[4]。Jorgenesen等^[5]研究表明与基线水平相比，脑卒中患者1年后患侧股骨颈骨密度降低15%。Hamdy等^[6]研究显示脑卒中患者患侧髋部骨密度与健侧比较，11.3周后平均下降4.6%。

废用性骨质疏松患者骨量丢失最主要原因是受累肢体的制动。Uhthoff等^[7]将猎狗前肢用石膏固定，发现骨量丢失分为3个阶段：制动后6周，骨量迅速丢失，4个骨表面即骨外膜表面、骨内膜表面、中央管内表面和骨小梁表面均受累；直至制动后24~36周，骨量丢失减慢，以骨外膜为主；此后，骨量较为稳定。在主动卧床的受试者中也观察到类似的骨量变化^[8]。

制动后骨骼力学刺激迅速减小是废用性骨质疏松骨量丢失的主要原因。成骨细胞突起表面有许多刷状微丝，能够感受骨小管因为受力后形变所致的电场改变和小管液流动，是骨组织的压力感受器。在同一个骨单位或骨捆包中，成骨细胞之间假以缝隙连接成一整体，构成骨组织信号网状传递系统，感受力学刺激、激素和细胞因子等信号。在生理情况下，成骨细胞感受3种力学刺激：静态重力、地面反作用力和运动时肌肉牵拉力。脑卒中和SCI后，后两种力学刺激迅速减小，甚至消失。成骨细胞所受力学刺激骤减，将信号通过网状传递系统呈递至骨表面，骨重建激活频率迅速增加，破骨细胞吸收骨质，而重建周期中成骨细胞活性低下，甚至停滞，骨量快速丢失；最后成骨细胞所受力学刺激达到新的平衡，骨量维持新的稳态。近来，Yang等^[9]研究提出核基质蛋白4(nuclear matrix protein 4，Nmp4)，亦称p130^cas结合锌指蛋白(cas-interacting zine finger protein，CIZ)，能够抑制成骨细胞活性并促进其凋亡，参与力学刺激向化学信号的转换。在此，废用前后成骨细胞感受应力变化幅度决定了该部位骨量丢失的大小。应力变化幅度越大，骨量丢失越多，反之亦然；同时，骨代谢活跃、骨表面积大的松质骨比皮质骨先受累^[8]。

除外力学刺激骤减，诸多因素参与脑卒中和SCI患者的骨量丢失。脑卒中和SCI患者户外活动和饮食摄入减少，导致维生素D不足；同时，骨骼失去神经肌肉滋养^[10]。此外，和高盐摄入相关的高血压病是脑卒中的危险因素之一，长期高盐摄入导致尿钙排泄增加，容易出现骨质疏松；同型半胱氨酸不仅可诱发动脉粥样硬化、脑卒中，也会刺激破骨细胞分化、促进成骨细胞凋亡，并影响胶原交联，使骨密度及骨质量下降；因长期卧床，预防性的抗凝剂如肝素和华法林应用，也可导致骨质疏松^[10]。脑卒中可发生在任何年龄，但半数发生在70岁以上人群，该群体本身就容易罹患原发性骨质疏松症。

脑卒中及SCI患者骨折风险明显增高，且容易发生在受累肢体。这不仅与受累肢体骨强度下降相关，也和患者平衡能力下降、视力障碍所致的跌倒风险增加及跌倒时保护反射减弱甚至丧失、局部肌肉力量弱，缓冲作用减小相关。

制动前期骨吸收迅速增加，骨形成维持不变，甚至减低。在骨代谢生化指标上表现为血钙磷正常或在正常高限，尿钙磷明显升高，在儿童、青少年及肾功能不全患者尿钙磷廓清不足，甚至可出现血钙磷升高；骨吸收标志物Ⅰ型胶原交联羧基端肽(type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，CTX)明显升高，而骨形成标志物特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，bALP)不升高；因血钙升高，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)被明显抑制，甚至不能测及，1，25(OH)₂D也因1α羟化酶活性下降而降低。制动后期，上述骨代谢生化指标逐步趋于正常。

临床上对于脑卒中和SCI所致的废用性骨质疏松，有下述治疗措施。诸多研究表明主动和(或)被动锻炼可以提升此类患者骨密度。髋部保护器的使用有助于降低跌倒后骨折发生率。疾病前期不主张补充钙剂和维生素D，以免加重高血钙，后期钙剂和维生素D的补充能够降低骨折风险。制动患者长期卧床，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)增加血栓风险，不推荐使用。对于能够保持坐位或立位30 min以上，且无吞咽困难患者，口服双膦酸盐能够提升患者骨密度，降低其骨折风险；对于坐立困难，或吞咽障碍者，可选择静脉双膦酸盐^[10]或皮下注射狄诺塞麦。疾病后期可考虑骨形成促进剂特立帕肽。需要指出的是，上述治疗措施，尚待大规模随机临床对照研究证实其提升骨密度能力及抗骨折效果。

多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种自身免疫性炎症所致的中枢神经系统脱髓鞘病变，根据受累部位和程度不同，可出现多样的感觉及运动障碍。

MS存在诸多因素导致骨量流失，其中主要因素是运动障碍。MS运动障碍的严重程度可以通过扩展的残疾状态评分(Expanded Disability Status Scale，EDSS)来评估，EDSS评分越高，运动受限越严重^[11]。Hearn等^[12]研究表明EDSS评分和股骨颈骨密度呈负相关。Myhr^[13]的研究显示具有免疫调节功能的维生素D不足和MS的发生和严重程度相关，维生素D不足也是骨质疏松的危险因素。MS治疗时长程的糖皮质激素及氨甲喋呤、环孢霉素A使用可导致药源性骨质疏松^[14]。此外，Vogt等^[15]研究提示骨桥蛋白(osteopontin，OPN)不仅参与MS的免疫失衡，还可募集破骨细胞，促进骨吸收。

MS患者骨折风险升高和跌倒及上述原因所致的骨质疏松相关。无论是MS因为免疫介导的中枢神经系统损害，还是脑卒中和SCI因为物理学因素导致的中枢神经系统损伤，最终都可表现为感觉运动障碍。因此，与脑卒中、SCI相似，因平衡能力下降、视力障碍、共济失调、肌力下降等，MS患者容易跌倒而发生骨折^[16]。

MS患者需要积极评估骨骼健康，若出现骨质疏松，治疗方案可参照原发性骨质疏松症和以上提及的废用性骨质疏松症；需要强调的是，充足的维生素D补充对于控制MS病情和抗骨质疏松均大有裨益。

帕金森病

帕金森病(Parkinsons disease，PD)亦称震颤麻痹，主要因黑质-纹状体通路中多巴胺和乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)两大递质系统失衡，多巴胺浓度显著降低，进而出现一系列症状和体征，是一种常见于中老年的神经变性疾病。

PD患者骨密度比健康对照组低，这可能与诸多因素相关，其中最主要的是患者活动能力下降^[17]。临床上采用统一帕金森评分量表(Unified Parkinsons Disease Rating Scale，UPDRS)来评估PD患者病情。Song等^[18]研究表明日常活动减少(UPDRS Ⅱ部分)、严重运动受损(UPDRS Ⅲ部分)及Hoehn-Yahr Ⅲ期以上(UPDRS V部分)患者股骨颈和腰椎骨密度下降。

PD患者病程后期常常伴发吞咽困难和胃肠蠕动减慢，进而因进食减少而发生营养不良，最终出现低体质量及钙、维生素D不足甚至缺乏；其中维生素D不足还与制动后户外活动减少相关。Newmark等^[19]研究显示，黑质神经元(可能为多巴胺能)表达1α-羟化酶和维生素D受体，维生素D与后者结合后能够调节相关基因表达，起神经保护作用，然而日前尚无研究表明单独的维生素D补充能够改善PD病情。左旋多巴是PD治疗的基础药物，在体内通过甲硫氨酸循环获得甲基，转变为多巴胺，伴随着血浆同型半胱氨酸升高^[20]，后者可导致骨密度、骨质量下降。另外，PD患者并发抑郁症和5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)使用可加速其骨量丢失^[21]。

PD患者骨折风险增高，主要与高跌倒风险和上述原因所致的低骨量有关。PD患者跌倒风险升高主要与较高的Hoehn-Yahr分级，长病程，高龄，运动迟缓、僵直，步态障碍、保护反射减退，及左旋多巴使用所致的体位性低血压、注意涣散相关^[22]。

PD患者骨质疏松症的治疗可参考原发性骨质疏松症，尤其要重视增加主动或被动活动，这不仅能够提升骨密度，还可以增强肌力和平衡能力，降低患者跌倒风险^[22]。价廉易行的降同型半胱氨酸治疗，如补充叶酸和维生素B₁₂，对这类患者骨骼健康可能有益^[17]。

癫痫和骨质疏松症

癫痫是一种脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征。癫痫和抗癫痫药物相关的骨病越来越受到关注。癫痫患者的合并症，如脑性瘫痪、抑郁症及担忧癫痫发作使患者体力活动和户外活动减少，均可致骨量下降^[23]；此外，抗癫痫药物也可以通过多条途径使骨量丢失。

抗癫痫药物所致骨量丢失的最关键因素是其加速活性维生素D灭活。根据是否具有肝酶诱导作用，可将抗癫痫药物分为肝酶诱导类和非肝酶诱导类。其中，肝酶诱导类包括苯妥英钠，苯巴比妥、卡马西平和扑米酮；非肝酶诱导类含丙戊酸钠、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯、乙琥胺、氨已烯酸和非尔氨脂等^[23-24]。肝酶诱导类抗癫痫药物能够诱导肝脏滑面内质网的细胞色素氧化酶P450(cytochrome P450，CYP450)活性，加速维生素D代谢产物代谢和灭活，导致维生素D不足甚至缺乏，最终患者可出现骨质疏松，严重者可发展为佝偻病或骨软化症^[25]。此外，维生素D不足或缺乏导致血钙降低，低血钙可诱发癫痫发作，为了控制发作而加大药物剂量或联合用药又进一步降低患者维生素D水平，进入一个恶性循环^[26]。

苯妥英钠抑制维生素K代谢，可导致维生素K不足^[27]；维生素K是γ-谷氨酰羧化酶的辅助因子，参与骨钙素(osteocalcin，OC)和基质Gla蛋白(matrix Gla protein，MGP)谷氨酸残基羧化，羧化产物γ-羧基谷氨酸能够和羟基磷灰石钙离子结合，参与类骨质矿化过程，维生素K不足可导致骨量丢失。丙戊酸钠可导致肾小管近曲小管损伤，肾脏重吸收磷障碍，可导致患者出现低磷性佝偻病或骨软化症^[28]。肝酶诱导类和丙戊酸钠使用后，患者IGF-1(insulin-like growth factor)、IGFBP-3(IGF-binding protein 3)减少^[29]。尚有研究表明部分抗癫痫药物抑制甲状旁腺素的促骨形成作用^[30]；影响甲状腺滤泡旁细胞合成与分泌降钙素^[31]；升高血浆瘦素^[32]及同型半胱氨酸^[33]。

诸多研究表明，癫痫患者骨密度主要和抗癫痫药物的类型、剂量、使用时间，合用其他肝酶诱导药，及发作频率，全身大发作，并发疾病相关^[23-34]。需要特别注意的是，癫痫常发生于21岁以下，而人达到峰值骨量的年龄在30岁左右，癫痫患者受上述因素影响很可能峰值骨量远低于其年龄性别匹配者。

癫痫患者骨折发生率升高，除了和癫痫及抗癫痫药物导致骨量丢失，骨强度下降相关外，还和癫痫本身及癫痫药物不良反应相关。癫痫发作时患者意识丧失、跌倒等可导致骨折，若干研究发现癫痫患者近1/3的骨折和癫痫发作相关^[35]。癫痫的合并症及部分抗癫痫药物可导致共济失调，增加跌倒风险。

使用肝酶诱导类抗癫痫药物患者可呈现维生素D不足的血、尿、生化表现：血尿钙磷常于正常值低限，甚至降低；25OHD下降，PTH升高；bALP明显升高，CTX则略升高。

癫痫常需终身治疗，因此在启动治疗时即应该考虑抗癫痫药物的骨骼影响，根据癫痫类型和患者经济能力选择对骨骼不良反应小的药物。对于现有药物症状控制良好的患者，方案调整应慎重；对于发作控制欠佳或骨折风险极大、甚至发生过脆性骨折者，与患者沟通利弊后可尝试调整为对骨骼影响较小的抗癫痫方案^[23]。需要指出的是，目前认为肝酶诱导类抗癫痫药物和丙戊酸钠会损害患者骨骼健康，其余抗癫痫药物是否对骨骼产生不良影响尚待今后临床观察。

对于癫痫患者的骨病，首先应该明确是骨软化还是骨质疏松症。对于诊断为骨软化症者，主要治疗措施是鼓励患者积极户外运动，结合钙剂和维生素D补充。日前认为癫痫患者除了不能参与高空跳伞及潜水外，其余体育锻炼并无禁忌^[36]。负重活动有助于提升骨密度，同时户外阳光暴露能够改善维生素D缺乏。推荐每天补充800 mg元素钙。使用肝酶诱导类抗癫痫药物者，充足的维生素D补充尤其重要。推荐剂量为普通维生素D 6 000~10 000 IU/d，直至血浆25OHD达到75 nmol/L以上，其后至少以3 000~6 000 IU/d维持补充^[37]。Mikati等^[38]研究显示维生素D的补充能够稳定服用抗癫痫药物患者脊柱和全髋骨密度。

对于考虑骨质疏松症者，除了上述治疗方法外，还应加予抗骨质疏松药物。激素替代治疗不推荐使用：幼时雌激素替代会加速骨骺闭合，降低患者预期身高；雌激素降低癫痫阈值，可诱导、甚至加重癫痫发作^[34]。双膦酸盐是原发性骨质疏松症的一线治疗药物，但对于年轻患者需慎重，因为日前并没有长期使用双膦酸盐的证据，且双膦酸盐为妊娠C类药物，双膦酸盐骨骼半衰期较长，停药多年后患者尿液中仍能够测及双膦酸盐；对于40岁以后的患者，双膦酸盐能够提高癫痫患者骨密度^{[25, 39]}。对于苯妥英钠使用者，维生素K补充能够改善骨密度^[40]。狄诺塞麦及特立帕肽等抗骨质疏松药物也可以尝试，只是目前尚无临床研究证实其在癫痫患者抗骨质疏松症的安全性和有效性。

总 结

骨质疏松症的防治可改善患者生活质量，减轻脆性骨折所致的经济负担。诸多继发因素，如神经系统疾病及神经系统治疗药物可诱发或加重骨质疏松症，此时，针对这些继发因素的措施联合常规的骨质疏松治疗方案能够更有效提升骨密度，降低骨折风险。本综述扼要阐述了常见的相关神经系统疾病及神经系统治疗药物与骨质疏松症的联系，并提出可尝试的治疗措施，希望能够为神经系统疾病相关骨质疏松症的临床和科研提供一定帮助。