2. 100050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院骨科
2. Department of Orthopedics, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
随着社会经济水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)的患病率逐年提高，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)估计全球有超过1.7亿糖尿病患者，而到2030年将会增加至3.6亿。与此同时，维生素D不足或缺乏也普遍存在，初步估计全球约有50%人口处于维生素D不足或缺乏状态[1]。近30年不断有证据显示维生素D或在葡萄糖稳态中起重要作用[2-3]。一项Meta分析显示维生素D低水平与2型糖尿病或代谢综合征的发生率有相关性[2]。
目前普遍认为，2型糖尿病患者维生素D缺乏严重，但其与骨密度(bone mineral density，BMD)的关系尚未定论。本研究通过检测2型糖尿病患者的25羟维生素D(25-hydroxy vitamin D，25OHD)水平及BMD等指标，以期进一步探讨2型糖尿病患者维生素D的营养状态及与BMD的关系。
对象与方法 对象选择2015年2月-2017年3月于首都医科大学附属北京同仁医院住院的2型糖尿病患者716例作为研究对象，其中男性410例，女性306例，年龄32~93岁，平均年龄(58.78±11.31)岁。排除标准：既往应用影响骨代谢的药物(如双膦酸盐、维生素D及钙补充剂、降钙素、雌激素及雌激素受体调节剂、糖皮质激素及免疫抑制剂)；并发甲状腺功能亢进或减退症、甲状旁腺功能亢进或减退症、皮质醇增多症的患者；并发肝肾功能异常；并发自身免疫性疾病; 患有胃溃疡、克罗恩病、节段性小肠炎和慢性痢疾等; 患有皮肤疾病无法接受阳光照射。
方法一般资料的收集及糖化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)测定：记录研究对象的性别、年龄、糖尿病病程、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、高脂血症、高血压病史、是否应用胰岛素、是否应用二甲双胍及噻唑烷二酮类等临床资料，测量身高和体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)。空腹8 h清晨抽取肘静脉血，采用高压液相法测定HbA1c。
血清25OHD测定：所有研究对象均空腹8 h清晨抽取肘静脉血3 mL，由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供试剂盒，用电化学发光方法检测。批间变异系数和批内变异系数分别小于10%和8%。以所测血清25OHD水平评定维生素D营养状态，＜10 μg/L为维生素D严重缺乏，≥10 μg/L＜20 μg/L为维生素D缺乏，≥20 μg/L＜30 μg/L为维生素D不足，≥30 μg/L为维生素D充足。
BMD测定：应用双能X线骨密度仪(LUNAR-Prodigy，美国GE公司)测定腰椎1-4、全髋及股骨颈的BMD, 变异系数分别为1.0%、0.8%和1.5%。腰椎1-4、全髋、股骨颈任意部位BMD T值≥-1为骨量正常，BMD T值-2.5＜T值＜-1为骨量减少，T值≤-2.5为骨质疏松。
根据年龄将受试者分为＜50岁、50~59岁、60~69岁以及≥70岁4组。
统计学方法采用SPSS18.0软件完成统计学处理。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间的比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析。计数资料以百分数表示，采用χ2检验。采用二元Logisitic回归分析住院2型糖尿病患者发生骨质疏松症(osteoporosis, OP)的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 2型糖尿病患者基本临床资料在716例2型糖尿病患者中，男性410例，年龄32~93岁，平均年龄(57.31±11.00)岁；女性306例，年龄33~84岁，平均年龄(60.76±11.43)岁。男女受试者BMI、糖尿病病程及HbA1c差异无统计学意义(P＞0.05)，而年龄、25OHD、腰椎1-4、全髋及股骨颈BMD的差异均有统计学意义(P=0.000)(表 1)。
| 组别 | 例数 | 年龄(岁) | BMI(kg/m2) | 糖尿病病程(年) | HbA1c(%) | 25OHD(μg/L) | 骨密度(g/cm2) | ||
| 腰椎1-4 | 全髋 | 股骨颈 | |||||||
| 女性 | 306 | 60.76±11.43 | 25.95±3.81 | 11.58±8.33 | 8.01±1.85 | 12.60±8.13 | 1.077±0.192 | 0.912±0.163 | 0.842±0.155 |
| 男性 | 410 | 57.31±11.00* | 25.91±3.10 | 12.02±7.87 | 8.79±1.81 | 15.52±8.42* | 1.195±0.203* | 1.004±0.137* | 0.941±0.132* |
| BMI:体质量指数; HbA1c:糖化血红蛋白A1c; 25OHD:25羟维生素D; 与女性比较，*P＜0.01 | |||||||||
在716例2型糖尿病患者中，维生素D严重缺乏者占32.1%(230例)，缺乏者占49.9%(357例)，不足者占13.5%(97例)，充足者仅4.5%(32例)。其中男性糖尿病患者维生素D严重缺乏者占25.8%(106例)，缺乏者占52.0%(213例)，不足者占16.6%(68例)，充足者占5.6%(23例)；女性糖尿病患者维生素D严重缺乏者占40.5%(124例)，缺乏者占47.1%(144例)，不足者占9.5%(29例)，充足者仅2.9%(9例)。男女两组相比，差异有统计学意义(P=0.000)(图 1)。
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| 图 1 不同性别T2DM患者维生素D营养状况 Figure 1 Vitamin D status in male and female T2DM patients T2DM:2型糖尿病 |
＜50岁、50~＜60岁，60~＜70岁及≥70岁4年龄组，血清25OHD水平分别为(12.89±6.48)μg/L、(14.58±8.30)μg/L、(14.93±9.24)μg/L、(13.46±8.53)μg/L(P＞0.05)；维生素D严重缺乏分别占40.0%(54例)、28.4%(65例)、31.1%(75例)、35.1%(39例)，维生素D缺乏分别占47.4%(64例)、55.0%(126例)、46.1%(111例)、50.5%(56例)，维生素D不足分别为9.6%(13例)、12.2%(28例)、17.0%(41例)、11.7%(13例)，维生素D充足分别为3%(4例)、4.4%(10例)、5.8%(14例)、2.7%(3例)，年龄组间差异无统计学意义(P＞0.05)(图 2)。
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| 图 2 不同年龄组维生素D营养状况 Figure 2 Vitamin D status in different age groups T2DM:2型糖尿病 |
以是否OP作为分组因变量，以维生素D缺乏程度作为自变量，进行二元Logistic回归分析。校正因素为性别、年龄、BMI、糖尿病病程、HbA1c、有无冠心病、有无高血压病、有无高脂血症、吸烟史，是否应用胰岛素、是否应用二甲双胍、是否应用噻唑烷二酮类。结果显示，年龄增长、女性及维生素D缺乏为2型糖尿病患者发生骨质疏松的危险因素(表 2)。
| 因素 | B | OR | 95% CI | χ2 | P |
| 性别 | 3.324 | 27.785 | 5.161~149.593 | 14.982 | 0.000 |
| 年龄 | 0.091 | 1.096 | 1.048~1.145 | 16.552 | 0.000 |
| 维生素D缺乏 | 0.959 | 2.610 | 1.385~4.918 | 8.802 | 0.003 |
| T2DM:2型糖尿病；OP:骨质疏松症 | |||||
维生素D缺乏人群非常普遍，已成为一个全球问题。2016年最新的研究调查了136个国家的60 979例研究对象(35 066例女性，25 913例男性)，结果发现有82.5%的受试者维生素D不足或缺乏，其中男性占42.5%，女性占57.5%，而26.4%的女性和18.4%的男性维生素D严重缺乏[3]。在此研究中，入组人数最多的是阿拉伯联合酋长国(United Arab Emirates，UAE)，其次是印度和埃及，结果表明即使是光照充足的国家，维生素D缺乏仍然十分普遍，考虑与生活方式或其他因素导致的皮肤暴露于阳光(紫外线B光谱，UVE)不足有关。美国国家健康和营养调查(National Health And Nutrition Examination Survey, NHANES)数据显示，大于90%的美国有色人种(黑人、西班牙人及亚洲人)和接近3/4的美国白人存在维生素D缺乏(血清25OHD＜30 μg/L)[4]。与10年前的数据相比，维生素D缺乏的比例几乎翻倍。
在亚洲人群中，维生素D缺乏的严重性同样不容忽视。在印度北部，96%的新生儿[5]、91%的健康女性学童[6]、78%的健康医院职工[7]以及84%的怀孕女性[5]均存在低维生素D血症(血清25OHD＜50 nmol/L)。而针对中国人群，北京的一项研究入组了323例平均年龄15岁的青少年女性，结果发现89.2%的青少年女性存在维生素D缺乏(血清25OHD＜50 nmol/L)[8]。另一项研究入组了441例年龄18~40岁的香港和北京女性，发现两个城市超过90%的女性血清25OHD均≤50 nmol/L，而血清25OHD≤25 nmol/L香港和北京女性分别占18%和40%[9]。Zhen等[10]在甘肃进行了大规模的横断面研究，随机选择3个社区年龄40~75岁的2 942例男性及7 158例女性，发现总人群维生素D缺乏(25OHD＜20 μg/L)的比例达75.2%，女性缺乏高于男性(79.7% vs. 64%，P＜0.001)。
目前缺乏糖尿病患者维生素D营养状况的流行病学研究，同时对中国人群的研究样本量通常较小。毛琳等[11]研究了辽宁254例年龄32~77岁2型糖尿病患者，血清25OHD≤20 μg/L及≥30 μg/L的患者分别为83.0%和2.4%。本研究在更大样本量的基础上研究了2型糖尿病患者的维生素D营养状况，结果显示维生素D缺乏的现状同样非常严峻，仅有4.5%的2型糖尿病患者维生素D水平充足(≥30 μg/L)，而维生素D严重缺乏(＜10 μg/L)或缺乏(≥10 μg/L＜20 μg/L)的患者占82%。其中，维生素D严重缺乏或缺乏的男性2型糖尿病患者占77.8%，而女性则达到87.6%。这与毛琳等[11]的研究结果基本一致。Zhang等[12]入组了117例年龄20~70岁的2型糖尿病患者，发现维生素D营养状况较本研究似乎更为乐观，这可能是与研究对象长期生活在南方有关(北纬24.27°, 东经118.06°)；但即使有充足的阳光，仍有52.6%的患者维生素D缺乏(血清25OHD≤20 μg/L), 维生素D充足的患者仅占21.1%(血清25OHD≥30 μg/L)。
维生素D缺乏涉及各个年龄层人群。有研究报道，与老年人和儿童相比，中年人同样有维生素D不足及缺乏的高风险[13]。韩国全国健康与营养调查研究数据显示，19~39岁人群的血清25OHD水平显著低于40~59岁及≥60岁的人群[14]，考虑可能与年轻人群工作中的阳光暴露较少，例如办公室工作，而老年人活动量充足有关系，但40~59岁与≥60岁人群的血清25OHD水平无明显差异。本研究入组患者的年龄段为32~93岁，40岁以下患者所占比例极少，＜50岁、50~59岁，60~69组及≥70岁4个年龄组未发现血清25OHD水平的差异，同时维生素D严重缺乏、缺乏、不足以及充足的比例差异亦无统计学意义，提示不仅应该关注中老年2型糖尿病患者的维生素D缺乏问题，对青年2型糖尿病患者的维生素D缺乏同样应引起重视。
有研究显示，将血清25OHD水平提高到30 μg/L或75 nmol/L以上可能会明显改善人群的健康情况[15]。Haq等[3]提出，以下步骤对提高血清25OHD水平非常重要：(1)使皮肤安全暴露于UVB阳光下；(2)摄取含有维生素D的食物；(3)维生素D制剂的补充；(4)提高卫生专业人员及公众对维生素D重要性的认识。
关于维生素D与BMD的关系，目前的研究结论并不一致。Bischoff-Ferrari等[16]根据美国国家健康和营养调查数据得出，年龄、性别及种族，男性及女性血清25OHD水平升高与BMD增高强相关。荷兰的LASA研究显示血清25OHD与BMD相关性的阈值为50~60 nmol/L，即高于此水平血清25OHD与BMD无相关性[17]。Swanson等[18]入组了1 000例男性，其中537例男性行BMD检查，平均随访了4.5年，结果显示基线25OHD水平高与基线BMD较高、骨量下降缓慢及髋部骨折风险较低有关系。但另一些研究显示在黑人[19]、黑人男性及西班牙男性[20]中血清25OHD水平减低与BMD降低无关，提示维生素D与BMD的关系可能存在种族差异。中国人群的结果与上述研究可能存在差异，原因考虑如下：(1)基因因素：维生素D代谢酶(CYP24A1、CYP2R1、维生素D结合蛋白、DHCR7)变异会导致血清25OHD浓度改变[21-22]。(2)中国人群饮食中的平均钙摄入量较低：导致继发性甲状旁腺素升高，可能会影响血清25OHD与BMD的关系。(3)生活方式因素：例如户外活动量、防晒等。汪纯等[23]在上海入组了452例健康成年人，发现维生素D的营养状态与BMD可能无直接关系。Man等[24]总结了11项中国人群的研究，发现其中5项显示血清25OHD与BMD有关系，但其他6项无关。徐桂平等[25]研究了621例2型糖尿病患者，发现维生素D缺乏组腰椎、股骨颈和全髋BMD均低于维生素D非缺乏组(P＜0.05)。本研究结果发现，年龄增长、女性及维生素D缺乏程度为2型糖尿病患者发生OP的危险因素，在校正了多个危险因素以后，维生素D缺乏程度导致OP的OR值为2.160(95% CI:1.385~4.918，P=0.003)。OP最严重的后果是骨折，年龄增长与性别是不可改变因素，但维生素D缺乏却可以改善，补充维生素D制剂有可能降低OP的发生风险。
综上所述，2型糖尿病患者存在严重的维生素D缺乏及不足的现象，女性患者更为严重。青年2型糖尿病患者维生素D缺乏情况不容忽视。血清25OHD缺乏程度越重，OP发生风险越高，但鉴于目前研究结果的不一致性，需进行随机对照的前瞻干预性研究明确补充维生素D制剂能否减少2型糖尿病患者骨质疏松的发生风险。
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| (收稿日期：2017-08-02) |