2. 200040 上海，复旦大学附属华东医院骨质疏松科;
3. 510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院骨外科
2. Department of Osteoporosis and Bone Disease, Huadong Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China;
3. Department of Orthopaedics, Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, China
人体表皮角质形成细胞内储存的7-脱氢胆固醇经阳光中的紫外线照射后产生维生素D3前体，在紫外线的照射下，维生素D3前体的合成在1 h内达到高峰。紫外线照射同时可将维生素D3前体转换为无生物活性的光甾醇和速甾醇。表皮中的色素和紫外线的强度对维生素D3前体的合成有很大影响，随着紫外线照射时间的延长，光甾醇的合成不断增加，并且该反应是可逆的。在维生素D3前体水平下降时光甾醇又可逆转为维生素D3前体。维生素D3前体经过温促反应转换转变为维生素D3。这样，短时间的阳光照射因光甾醇向维生素D3前体的转化以及维生素D3前体向维生素D3的转化，使维生素D3在表皮中持续生成，又由于维生素D3前体向光甾醇和速甾醇的转化，避免了长时间阳光照射所致的维生素D3过度生成。
25-羟维生素D的合成及其调节表皮中产生的维生素D3和食物中摄入的维生素D2或D3统称为维生素D，他们需经生物转化才能变成具有较高生物学活性的代谢产物，而维生素D2和维生素D3之间不能互相转换。维生素D首先在肝脏的25-羟化酶催化下生成25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)，虽然其他组织也有25-羟化酶，但体内的25-羟化主要在肝脏进行，25OHD是维生素D在血液循环中的主要存在形式，可作为身体维生素D营养状况的指标，通常所说的维生素D的营养状况是指血25OHD水平。25-羟化酶存在于肝细胞的线粒体和微粒体内，分别由微粒体内的CYP2R1和线粒体内的CYP27A1基因所编码。
线粒体中的25-羟化酶为CYP27A1，它具有高效能，低亲和力的特点，属于非限速酶。CYP27A1在体内组织分布广泛，在肝脏和肌肉组织中浓度最高，在肾脏、肠道、肺、皮肤和骨骼等组织也有一定程度的表达。CYP27A1可以对维生素D的24和25位进行羟化，相比之下，维生素D2更倾向于24位羟化，而维生素D3更倾向于25位羟化。而微粒体粒体中的25-羟化酶为CYP2R1，也是非限速酶，与CYP27A1不同，CYP2R1对维生素D2和维生素D3的25-羟化效率是相同的。CYP2R1敲除的小鼠表现出佝偻病和25OHD水平降低，而CYP27A1和CYP2R1联合敲除小鼠的25OHD水平与CYP27A1单敲除小鼠的25OHD水平相近[1]，说明CYP2R1是主要的25羟化酶。
肝脏的25-羟化酶不受25OHD的调节，25OHD的生成主要受其底物也就是维生素D的直接影响，而肠道和肾脏的25-羟化酶可能受到1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)2D]的负反馈调节[2]。
1, 25双羟维生素D的合成、灭活及其调节1, 25(OH)2D是维生素D活性最强的代谢产物，能发挥最大的生理效应。1, 25(OH)2D由25OHD通过25OHD-1α羟化酶(CYP27B1)催化合成，该酶的基因突变可导致罕见常染色体遗传疾病，称为Ⅰ型维生素D缺乏性佝偻病，其临床表现为生长延迟、佝偻症、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，血1, 25(OH)2D检测不到，与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因突变的表型不同，不会出现秃头，这是因为毛囊分化需要VDR的作用，而不需要1, 25(OH)2D起作用，属于不依赖于配体的作用。
CYP27B1是位于线粒体的多功能氧化酶。CYP27B1不仅在肾小管表达，还在表皮，大脑、胎盘、睾丸、肠道、肺、乳腺、巨噬细胞、淋巴细胞、甲状旁腺、成骨细胞和软骨细胞表达。肾小管细胞内合成的1, 25(OH)2D为血液循环中1, 25(OH)2D的主要来源，主要调节钙和磷的代谢，而其他组织细胞合成的1, 25(OH)2D被认为主要供给局部组织细胞所用，主要调节细胞的增生、分化和多种功能。
肾小管细胞内的CYP27B1的活性受甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)刺激，受成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor-23，FGF23)、钙、磷和1, 25(OH)2D抑制。肾外组织的CYP27B1活性主要受干扰素γ(interferon γ, IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)等细胞因子激活，而受PTH影响很小，也不被1, 25(OH)2D所抑制[3]。在肾脏，1, 25(OH)2D对CYP27B1抑制的机制还不十分清楚，因在CYP27B1启动子区并没有发现维生素D反应元件。除此之外，肾脏也是维生素D代谢产物24, 25双羟维生素D[24, 25-dihydroxyvitamin D，24, 25(OH)2D]的主要合成场所，催化酶为25OHD-24羟化酶(CYP24A1)。CYP24A1和CYP27B1为同源酶，共同存在于肾小管组织线粒体中。
CYP24A1还对1, 25(OH)2D进行24-位羟化。虽然CYP24A1在肾小管高表达，但它在体内广泛分布，所有VDR表达的靶组织均有CYP24A1表达。唯一发现例外的是巨噬细胞，巨噬细胞不表达或表达有缺陷的CYP24A1，不能灭活1, 25(OH)2D。该酶对1, 25(OH)2D的亲和力大于25OHD，使1, 25(OH)2D灭活，对防止细胞内1, 25(OH)2D水平过高起重要作用。CYP24A1失活性突变的婴儿出现特发性高钙血症，CYP24A1敲除的小鼠表现出补充维生素D后血1, 25(OH)2D水平升高和24, 25(OH)2D水平降低，并出现膜内骨矿化障碍，这种异常不能被外源性24, 25-羟维生素D的补充所纠正，说明CYP24A1是灭活1, 25(OH)2D的关键酶，且说明过高水平的1, 25(OH)2D对膜内骨矿化过程有抑制作用，而24, 25(OH)2D对骨骼的发育似乎显得并不十分重要[4]。
CYP24A1在肾脏的调控几乎是CYP27B1的镜像，PTH和1, 25(OH)2D是CYP24A1的主要的调节因子，而钙、磷、胰岛素、FGF23、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor-1，IGF-1)、GH以及性激素CYP24A1也有一定调节作用。1, 25(OH)2D促进CYP24A1的合成，PTH抑制肾脏CYP24A1的合成。其他许多组织都没有或表达很低水平的PTH受体，故PTH对肾脏以外的CYP24A1几乎无调节作用，因此，当25OHD或1, 25(OH)2D水平降低时，PTH水平会反应性升高，此时只有肾脏CYP24A1的合成受到抑制，而肾外CYP24A1不会受到抑制，结果只有肾脏产生1, 25(OH)2D会增加，而肾外1, 25(OH)2D的产量保持不变。在骨组织中，PTH与1, 25(OH)2D协同促进CYP24A1的合成，这种协同作用在胰岛素的作用下进一步增强[5]。FGF23也诱导CYP24A1的表达, 限制磷的摄入能降低CYP24A1表达，GH和IGF-1对CYP24A1的表达也有一定的抑制作用，但其生理意义并不十分明确。
维生素D代谢物的运输血液循环中的25OHD和1, 25(OH)2D大约有85%~88%与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)结合，12%~15%与白蛋白相结合，大约不到1%为游离形式。DBP为一个相对分子质量为58 000的蛋白，由458氨基酸组成，与球蛋白和α-甲胎蛋白具有同源性(核酸水平同源性为40%，氨基酸水平同源性为23%)。DBP主要由肝脏合成，在其他组织器官如肾脏、睾丸和脂肪中也有产生。在调节方面与其他性激素结合蛋白相似，口服避孕药和妊娠会增加DBP的合成。在体外，糖皮质激素和一些细胞因子如表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、转移生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)等刺激DBP的合成，而TGF-β则抑制DBP的合成。
DBP血浆浓度正常为4~8 mmol/L，远远高于维生素D代谢物的浓度，所以DBP往往只有大约2%的饱和度。DBP与维生素D代谢物有较高的亲和力，尤其对25OHD，在正常情况下，仅约0.03%的25OHD和24, 25(OH)2D以及大约0.4%的1, 25(OH)2D呈游离状态。某些疾病状态如肝病和肾病综合征引起DBP和球蛋白水平下降会导致总25OHD和总1, 25(OH)2D水平降低，但不一定会影响其游离水平。另外，DBP水平可能存在种族差异，如美国黑人的DBP水平比白人要低[6]，但由于所用的DBP检测方法可能存在一些问题，该结果有待进一步证实。
1, 25双羟维生素D作用的分子机制维生素D的活性代谢产物1, 25(OH)2D在体内通过其受体VDR完成生物学效应。VDR失活性突变导致遗传性维生素D抵抗性佝偻病。VDR基因敲除的动物模型具有严重维生素D缺乏的所有特征[7]，说明维生素D主要通过VDR起作用。VDR在体内广泛存在，几乎所有的有核细胞均表达VDR，说明维生素D的作用非常广泛，VDR是一种核转录因子，与视黄醇X受体(retinoid X receptor, RXR)形成的二聚体与配体特异性结合，作用于各靶基因的维生素D反应元素，刺激或抑制靶基因转录，以调控多种基因的表达。并且，VDR的作用还受一些转录辅助因子的调控。此外，1, 25(OH)2D也可以通过非基因组机制产生快速效应，但这种作用机制有待进一步阐明。
维生素D对钙磷代谢组织器官的作用 肠道维生素D促进肠道跨膜钙吸收是其最经典的作用之一。人体通过跨细胞途径和细胞旁途径从肠腔吸收钙质，跨细胞途径在十二指肠占优势，且受1, 25(OH)2D调节。1, 25(OH)2D通过基因组和非基因组作用调节跨细胞钙转运。在钙内流发生之前，钙首先进入肠道刷状缘与肌球蛋白(brush border myosin, BBM)结合，伴随着细胞膜脂质成分的改变，使得细胞膜的流动性增加，有利于钙内流。肠道上皮含有一种特异性钙通道蛋白，即瞬时受体阳离子通道亚家族V成员6(transient receptor potential cation channel subfamily V member 6，TRPV6)，与存在于肾脏的TRPV5具有高度同源性。1, 25(OH)2D可显著性升高肠道中TRPV6的mRNA水平[8]，TRPV6基因缺陷的小鼠肠道钙转运能力下降[9]，说明TRPV6为肠钙吸收所必需。
肠道对磷的吸收和转运也受到维生素D的调节。与钙不同，磷的吸收转运主要集中在空肠，磷在肠道刷状缘和基底外侧膜的转运需要钠离子参与。小肠上皮的Ⅱb钠-磷转运体(NaPi-Ⅱb)与肾小管的Ⅱa钠-磷转运体(NaPi-Ⅱa)具有同源性，1, 25(OH)2D可促进NaPi-Ⅱb基因表达[10]。
骨骼当血液循环中的1, 25(OH)2D水平降低或作用障碍时，如严重的营养性维生素D缺乏、VDR基因突变(遗传性维生素D抵抗性佝偻病)和CYP27B1基因突变导致1, 25(OH)2D合成受阻(假性维生素D缺乏症)，骨骼会有佝偻病或骨软化症的表现。并且骨组织有VDR表达，且1, 25(OH)2D参与多种骨代谢途径的调节。这些证据都提示1, 25(OH)2D对骨组织非常重要。然而，维生素D缺乏或VDR突变(或敲除)后所出现的佝偻病可通过补充足够的钙和磷所纠正[11]，提示维生素D代谢物本身对骨骼的主要作用是提供足够的钙和磷，但另有证据表明，骨形成并不能恢复正常，随着时间的延长，尽管持续提供高钙和高磷饮食，动物还是会出现骨质疏松症，提示维生素D代谢物对骨骼还是有直接作用的。在骨组织，维生素D代谢物可以调节许多骨组织内IGF-1[11]及其受体和其结合蛋白、TGF-β、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL-6、IL-4和内皮素受体，所有这些细胞因子均可对骨骼产生生物学效应。但维生素D代谢物对骨骼直接作用的重要地位还不十分确定。
VDR于妊娠第13天的胚胎中开始出现，但维生素D缺乏大鼠和VDR敲除小鼠其胚胎发育完全正常，提示维生素D和VDR并非骨骼胚胎发育所必需，但CYP27B1或VDR敲除小鼠在出生后逐渐出现佝偻病，尤其是在断奶后更为明显[7, 12]，说明维生素D和VDR在出生后小鼠骨骼发育中起重要作用。1, 25(OH)2D是正常软骨内成骨所必需的[13]。1, 25(OH)2D除促进成骨细胞活性外，还促进破骨细胞的活性。一般认为，1, 25(OH)2D并不直接刺激破骨前体细胞的成熟分化，而是通过诱导成骨细胞产生RANKL间接刺激破骨细胞的活性。
肾脏人体每天大约有8 g的钙通过肾小球滤过，其中98%被重吸收。大部分被近端肾小管重吸收，该吸收途径是细胞旁路、钠依赖的过程，几乎不受PTH和1, 25(OH)2D的调节，约20%的钙由亨利袢升支粗段，10%~15%由远端肾小管，5%由集合管重吸收。维生素D调节的部位在远端肾小管，不依赖于钠通道、逆电化学梯度的跨细胞转运。磷大约80%在近端肾小管重吸收，并受到PTH的调控。甲状旁腺切除动物的肾小管对钙、磷重吸收的下降能通过给予25OHD和1, 25(OH)2D所纠正，提示PTH促进肾小管对钙、磷的重吸收通过维生素D所完成。
钙在远端肾小管的重吸收机制与钙在肠道的吸收机制大致相似，需要VDR、钙结合蛋白、TRPV5以及钙泵(Ca2+-ATP酶)的参与。大部分肾脏的钙结合蛋白的相对分子质量为28 000，而肠道为9 000，肾脏钙转运蛋白为TRPV5，而肠道钙转运蛋白为TRPV6，两个组织的钙泵均为细胞膜钙泵(plasma membrane calcium ATPase 1b，PMCA1b)。肾小管上皮也同样有钙调蛋白和刷状缘肌球蛋白Ⅰ。1, 25(OH)2D可上调肾脏的VDR、钙结合蛋白、钙泵活性和TRPV5表达, 而促进钙重吸收。PTH和FGF23通过降低钠-磷协同转运子2a (NaPi-2a)完成的活性阻止磷的重吸收[14]。
维生素D对激素分泌的调节作用 PTH分泌PTH有促进1, 25(OH)2D合成的作用。而1, 25(OH)2D在转录水平负反馈抑制PTH的产生。在PTH基因启动子区有VDR结合域，该结合域介导1, 25(OH)2D对PTH的抑制作用。钙离子通过甲状旁腺细胞膜上的钙敏受体抑制PTH合成和分泌，1, 25(OH)2D诱导甲状旁腺上钙敏受体的产生并增加其对钙的敏感性[15]。处于低钙环境的动物PTH和1, 25(OH)2D水平升高, 而升高的1, 25(OH)2D不能抑制PTH分泌，说明低钙对PTH分泌的刺激作用强于1, 25(OH)2D对PTH分泌的抑制作用[16]。
胰岛素分泌1, 25(OH)2D刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，机制尚不明确。胰岛β细胞有VDR及钙结合蛋白-D28k的表达，1, 25(OH)2D通过钙结合蛋白-D28k调节细胞内钙水平后改变细胞膜去极化从而刺激胰岛素分泌[17]。但维生素D缺乏受试者给予维生素D补充治疗后观察其对胰岛素分泌的影响时，结果并不一致。
FGF23分泌FGF23主要由成骨细胞和骨细胞产生，1, 25(OH)2D3可激活促进FGF23合成[18]。FGF23又反过来抑制肾脏1, 25(OH)2D的合成，在这个负反馈调节中PTH起到维持平衡的作用。当FGF水平升高时，如PHEX或FGF23基因突变或肿瘤性骨软化症，患者表现为低磷血症、不恰当的低1, 25(OH)2D血症和骨软化。
维生素D对其他组织器官的作用 肿瘤近年来对1, 25(OH)2D的抗肿瘤活性有着广泛的研究。多种恶性肿瘤细胞上有VDR表达。1, 25(OH)2D对恶性肿瘤的预防和治疗作用包括抗增生、促分化、促凋亡、修复DNA损伤、抑制血管生成和抑制肿瘤转移。研究表明，1, 25(OH)2D可刺激细胞周期抑制因子p21和p27的表达[19]，并激活细胞黏附分子E-钙黏素的表达[20]，抑制β-连接素的转录活性，抑制VEGF的表达。1, 25(OH)2D可升高表皮角质形成细胞内p53的表达从而有助于紫外线照射后的DNA损伤修复。虽然维生素D对多种肿瘤细胞都有抑制作用，但流行病学研究证据更多的集中在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。维生素D摄入量和/或血25OHD水平与这些肿瘤发生风险具有明显相关性表明，补充维生素D能降低结肠癌、乳腺癌和男性前列腺癌的风险。一项为期4年的以骨质疏松为观察终点的前瞻性研究采用每天1 100 IU维生素D和1 400~1 500 mg钙补充，显示乳腺癌和结肠癌发病率下降77%[21]。但用1, 25(OH)2D及其类似物治疗肿瘤的研究结果并不能令人满意，特别是高尿钙的不良反应，限制了1, 25(OH)2D在肿瘤治疗中的应用。
皮肤表皮角质细胞是人体内唯一具有维生素D完整代谢途径的细胞。维生素D在表皮组织内由7-脱氢胆固醇转化而来，表皮同样含有线粒体CYP27A1和CYP27B1[22]。1, 25(OH)2D具有促进表皮角质细胞分化的作用，这种作用通过磷脂酶C-γ1(phospholi-pase C-γ1，PLC-γ1)完成。表皮角质细胞产生的1, 25(OH)2D与钙协调共同调节细胞的分化。1, 25(OH)2D增加CaR表达，使细胞对钙敏感性升高；并且升高PLC-γ1提高细胞内钙离子浓度；此外，1, 25(OH)2D直接刺激角质细胞内外皮蛋白的转录[23]。1, 25(OH)2D还能促进表皮角质形成细胞内抑菌肽的表达，从而抵抗皮肤细菌感染。
免疫系统维生素D及其活性代谢产物1, 25(OH)2D对免疫系统有调节作用。VDR在巨噬细胞、树突细胞以及激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞中均有表达，而这些细胞又表达CYP27B1，故可在细胞内合成1, 25(OH)2D。1, 25(OH)2D通过促进抑菌肽的表达增强固有免疫反应，而通过抑制树突细胞的抗原递呈抑制适应性免疫反应，降低T细胞的增生。有报道维生素D缺乏与一些自身免疫性疾病存在相关关系[24]，但无论是对于感染性疾病还是自身免疫性疾病，维生素D补充治疗的随机对照研究尚未显示出满意结果。
心血管系统维生素D缺乏动物的心肌收缩力下降，体外实验显示1, 25(OH)2D促进心肌细胞的钙摄取。另外，1, 25(OH)2D抑制心钠肽的表达、肾素合成，特异性心肌细胞的VDR基因敲除导致心肌细胞肥大和纤维化[25]。总之，动物模型研究结果提示维生素D信号通路对于心力衰竭、高血压和动脉硬化的预防有重要作用。流行病学的资料显示循环25OHD水平降低与男性心肌梗死发病率呈相关关系[26]，但维生素D补充治疗对心血管病的预防并未展现出一致的结果，需要更大样本的随机对照实验研究证实。
骨骼肌成肌细胞上具有VDR，但成熟的肌肉细胞不表达VDR[27]，1, 25(OH)2D可能通过受体途径作用于成肌细胞，调节成肌细胞的分化，而通过非受体途径作用于成熟的骨骼肌，促进肌力改善。研究表明1, 25(OH)2D通过快速反应途径促进骨骼肌细胞内钙库释放和钙离子内流，促进PLC、磷脂酶A2、磷脂酶D、蛋白激酶C和腺苷酸环化酶活性，这些物质均能改善肌肉功能[28]。但对维生素D是否能降低跌倒风险的研究，维生素D补充研究并未显示一致的结果。
垂体1, 25(OH)2D增强促甲状腺激素释放激素对促甲状腺素的刺激作用，其机制为增加钙离子和IP3的产生，可能通过激活PLC通路而起作用。
乳腺乳腺组织有VDR表达，维生素D对正常乳腺发育有促进作用，并且，乳腺癌细胞也有VDR表达，1, 25(OH)2D及其类似物可抑制乳腺癌细胞的增生。
肝脏肝脏有低水平VDR表达。维生素D缺乏大鼠的肝脏再生受到抑制，提示1, 25(OH)2D对肝细胞再生具有促进作用[29]。
肺Ⅱ型肺泡上皮细胞有VDR表达。1, 25(OH)2D刺激这种细胞的成熟，包括增加磷脂合成和表面活性物质的释放[30]。动物实验显示，维生素D缺乏母鼠的胎鼠肺泡发育异常[31]。另外，1, 25(OH)2D激活支气管上皮细胞的固有免疫反应，从而抵抗肺部感染。
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| (收稿日期：2018-01-09) |