骨质疏松性骨折 (osteoporotic fracture，OPF，又称脆性骨折)，是骨质疏松症 (osteoporosis，OP) 最严重的后果^[1-2]，愈合困难，致残率、病死率高，对中老年人的健康构成严重威胁^[3]。据估计，全世界每3秒就发生1次骨质疏松性骨折，50岁以后约1/3的女性和1/5的男性将会罹患至少1次OPF，而如果不行抗OP干预，OPF后1年内会有一半患者再发OPF，在或不在同一部位^[4]。因此，OPF后须同时行全身的抗OP治疗和骨折局部的抗OPF治疗。

抗OP药物包括骨健康基础补充剂 (钙剂、VitD) 和治疗药物。治疗药物按作用机制又分为抗骨吸收为主、促骨形成为主和多重作用机制的药物。对于骨质疏松性骨折患者的药物干预，理想的治疗药物是既能治疗全身的OP，又可促进局部OPF的愈合 (骨重建)，并兼顾安全方便价廉。但目前尚无药物能同时完全满足以上各点。对于药物的研究，既往的重心是治疗全身OP；近年来，随着临床应用反馈的积累和新药研发的进展，抗OP药物对OPF本身的作用受到越来越多的关注。以促骨形成作用为主的药物除抗OP作用外，还具有潜在促进OPF愈合的作用，日益受到重视。

目前临床应用的促骨形成作用为主的药物一般包括重组人甲状旁腺素片段[(parathyroid hormone，PTH 1-84) 和在中国使用的为PTH 1-34, 即特立帕肽 (teriparatide，TPTD)]、锶盐 (strontium ranelate，SR)；在研的促骨形成类药物主要包括PTH相关蛋白 (PTH related protein, PTHr P) 和骨硬化素抗体。现就这类药物对OPF的愈合、骨融合和植骨的影响以及对再骨折的预防作用，分PTH、SR和目前在研促骨形成药物三部分叙述。

甲状旁腺素片段

国际骨质疏松基金会骨折工作组 (Fracture Working Group of International Osteoporosis Foundation，IOFFWG)2016年4月发表共识认为，整体而言，无论是椎体骨折还是非椎体骨折，骨折后尽早开始抗骨疏松药物治疗都是安全的^[5-6]。但具体到不同类型的抗骨松药物，对近期发生的骨折的影响也不相同。PTH 1-34和PTH 1-84可以通过多条信号传导通路抑制成骨细胞凋亡、激活骨衬细胞并促进成骨细胞的分化，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险，治疗OP^[6-7]。目前已发表的论文提示，促骨形成药物 (如TPTD) 可以在治疗骨质疏松症的同时，有益于患者的骨折愈合^[5]。PTH可以促进软骨内修复，增加骨痂的体积、骨密度和成熟度，增强抗扭强度和刚度，加强形成 (骨内膜成骨、骨膜骨、骨小梁)^[8]，加强骨小梁的连通性和皮质骨厚度，增加骨容积和矿化面积，提高骨的微体系结构和生物力学特性，从而改善骨质量^[9-11]。且这种促进作用在不同部位、同类型的骨折和骨折后不同的时间段都可以产生积极效果，尤其是对骨折不愈合或有高延迟愈合风险的个体^{[5-7, 9, 12]}。有报道TPTD应用2年可以提升13%的腰椎骨密度，并降低65%的椎体和53%的非椎体骨折的发生率^[13]。

在骨质疏松性骨折动物模型应用：给予PTH治疗的动物相对对照组可形成更大、更密集和更成熟的骨痂，骨矿化更快，生物力学性质 (刚度、抗扭强度等) 得到显著改善^[14-19]。TPTD可以通过增加软骨细胞的增生、分化，促进骨折愈合时的软骨内成骨和骨矿化过程^[20-23]。还有报道，人TPTD可以促进食蟹猴股骨截骨术模型的骨折愈合^[24]。PTH干预的时机也很重要，有实验表明，骨折后1周内开始干预，效果比推迟干预更好^{[12, 24]}。

有临床研究报道，促骨形成治疗应该可以促进相对简单、几乎没有延迟愈合风险的骨折的愈合^{[6, 25-28]}，但仍需要更多随机临床试验的证实^[5]。对于OPF正常愈合的患者，一项前瞻性随机双盲实验针对102位桡骨远端骨折正常愈合的绝经后妇女使用TPTD干预，结果显示，TPTD虽在部分剂型的试验组比空白对照组轻度加速骨折的愈合，但差异没有统计学意义^[25]。另一项27例患者入组的试验回顾性分析了桡骨远端骨折后的患者使用不同剂量TPTD，骨折愈合的情况，结果显示TPTD可以促进早期骨痂形成^[26]。

而有骨折延迟愈合风险的患者 (如高龄、骨质疏松症、绝经后女性、营养不良患者) 并不少见，有报道多达1/3的股骨干和胫骨骨折患者会出现骨折延迟愈合或不愈合^[29]。对于这部分患者，有多例报道支持使用TPTD能促进骨折本身的愈合^{[5, 30-38]}。

按骨折部位分类：在中轴骨，TPTD可以提高椎体骨密度^[32-33]，有文献报道TPTD加强椎体骨折的愈合并预防椎体压缩性骨折的进展^[34]，并可促进延迟愈合的Ⅲ型枢椎齿状突骨折的愈合^[31]；在外周骨，TPTD可促进下肢骨折后骨不连的愈合^[37]和不稳定的股骨转子周围骨折的愈合^[36]，加速老年骨质疏松妇女骨盆骨折的愈合 (包含两例患者的个案报道)^[38]。另有针对PTH1-84的临床报道，表明其促进了老年骨质疏松妇女骨盆坐骨和耻骨支骨折的愈合，治疗组比空白对照组愈合时间更短 (7.8周vs. 12.6周)^[39]。但该研究按每第1、2个患者进空白对照组，第3个患者进治疗组的顺序分组，以此类推，未做到随机分组，患者分配和样本大小不均，有其局限性。

按骨折后TPTD的干预时机分类，IOFFWG同意，在新鲜的非椎体骨折后2~4周内和压缩性骨折后2周内应用促成骨治疗 (如TPTD)，可以促进骨折的愈合^[5]；对于3个月以上尚未愈合的脊柱内固定术后患者和非椎体骨折患者，促骨形成药的使用也是安全的^[5-6]。

对于椎体融合内固定术后的患者，TPTD的使用有利于创处达到更佳的骨折愈合；即使对于脊柱融合内固定术后3个月尚未愈合的患者，促骨形成药的使用仍然是安全的^[5]。在一项对57例绝经后OP合并腰椎滑脱患者，行腰椎后外侧减压植骨融合内固定术的试验中，患者被分为两组，一组29例用TPTD，另一组28例口服抗骨吸收二膦酸盐类药物利塞膦酸钠，均从术前2个月连续应用到术后8个月，根据影像学检测结果评估融合时间，TPTD组 (平均8个月) 明显短于利塞膦酸钠组 (平均10个月)^[40]。另一研究将62例绝经后OP合并腰椎滑脱患者分为3组，第一组20例应用TPTD，第二组20例口服抗骨吸收二膦酸盐类药物利塞膦酸钠，第三组未行抗骨松治疗。3组患者均行腰椎后外侧减压植骨融合内固定术，前两组患者均服用药物从术前2个月持续到术后10个月，并根据影像学检测结果评估术后1年各组椎弓根螺钉的松动率。结果TPTD组螺钉松动率 (7%~13%) 明显低于利塞膦酸钠组 (13%~26%)(P＜0.05)；但利塞膦酸钠组和空白对照组 (15%~25%) 比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)^[41]。这些实验提示TPTD可能加快腰椎后外侧减压植骨融合内固定术后的脊柱融合，降低椎弓根螺钉的松动率。

锶盐 (雷奈酸锶)

SR可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，有促成骨和抑破骨双重作用，但以促成骨作用为主。其促骨形成作用机制尚有争议，一般认为是通过加强前成骨细胞的增生、分化和活化，促进骨质疏松骨折的骨痂形成、成熟和骨矿化，增加骨质疏松骨性骨折的骨痂体积、刚度、极限载荷和骨矿物质密度，加强骨小梁和骨的生物力学性能^{[9, 42-43]}；也有研究显示其进入骨骼，通过以锶替钙增加骨密度^[44]。研究显示，SR可以增加14.4%的腰椎骨密度，降低41%的椎体骨折风险和16%的非椎体骨折风险^[45-46]。

研究显示SR可以促进骨折局部形成新的骨痂，在大鼠，SR促进骨质疏松骨性骨折的愈合，但对正常骨无作用^[46]。在切除卵巢的大鼠，SR明显促进骨痂的形成、成熟和矿化，促成更大的骨痂和更好的骨密度，在显微镜下所见骨小梁质量和密度更好，从而得到更强的机械强度和骨折刚度^[47-48]。

目前临床证据尚缺乏，仅有两项报道分别包含2例和4例长骨骨折延迟愈合和不愈合患者，影像学资料证实从SR治疗中获益^[49-50]。证据水平低，尚需更高水平的证据支持。

在研促骨形成药物对OPF的影响

目前临床使用的促骨形成药物可选余地小，然而其治疗潜力大，因此成为研发热点之一。现在在研的促骨形成类药物主要包括PTH相关蛋白 (PTHr P)、骨硬化素抗体等，并表现出积极的抗OP作用 (当然能否上市还将取决于最终的疗效/安全研究结果)。那么其对OPF的作用又如何呢？现阶段的报告结果是令人鼓舞的。

PTH相关蛋白 (PTHr P: Abaloparatide，ABL)：是由美国Radius Health公司研发的PTHr P (1-34) 类似物，已进入三期临床试验 (ACTIVE试验)。共有2 463名绝经后妇女进入为期18个月的开放试验，分为ABL组，特立帕肽 (teriparatide，TPTD) 组及安慰剂组。结果显示，ABL组与TPTD组、安慰剂组相比，主要部位的骨折率明显下降。在ACTIVE延伸研究中给予ABL组和安慰剂组患者继续使用阿仑膦酸钠治疗半年，结果ABL组较安慰剂组椎体及非椎体骨折发生率均显著降低^[51]。

骨硬化素抗体 (blosozumab)：骨硬化素 (scle-rostin) 是成骨细胞分泌的糖蛋白类，通过抑制WNT信号系统，使成骨活性下降、破骨活性升高; 而骨硬化素抗体，则通过抑制骨硬化素，达到相反的生物效应。目前在研的药物有两个：礼来公司的Blosozumab和安进公司的Romosozumab。Blosozumab的II期研究把106例绝经后骨质疏松女性分为4组，分别接受不同剂量的Blosozumab或安慰剂治疗。结果显示Blosozumab治疗期间所有部位的BMD均增加^[52]。Romosozumab的研究把419名绝经后女性分为7组，分别接受不同剂量的Romosozumab、安慰剂和活性药物治疗。结果发表在2014年的新英格兰医学杂志上，显示高剂量Romosozumab组改善腰椎BMD效果最佳 (+11.3%)，但增加的骨质是皮质骨还是小梁骨尚不知晓^[53]。另两项研究用CT技术对比Romosozumab和TPTD对于皮质骨和小梁骨的作用。一项结果显示Romosozumab组的骨皮质厚度和骨量的增多显著大于TPTD组 (P=0.000)；另一项研究显示，Romosozumab组较TPTD组显著增加骨矿物含量和密度，且显示该作用是通过骨内膜和骨膜部位的骨基质积累获得^[54-56]，部分回答了以上研究的疑问。

总体而言，笔者希望OPF患者的干预药物能在治疗OP和促进OPF愈合两方面均有裨益。在这方面，现有文献显示，促骨形成药物既能有效治疗全身的OP，降低再发骨折的风险，又有一定的或可能的促进局部已发骨折的愈合作用，符合今后抗骨松药物的发展趋势。其中PTH (TPTD) 的实验证据较多，但尚需更多大样本前瞻性研究和作用机制研究的证据支持。同时也需注意到，TPTD每日皮下注射的不便、大鼠实验中骨肉瘤风险增加、相对昂贵的价格、最多两年的临床使用时限客观上限制了其临床长期应用。对于雷奈酸锶，考虑其增加心脏疾病以及血栓、严重皮肤反应等风险，开始治疗前及治疗期间均应对患者进行慎重的心血管疾病风险评估^[57]。也因临床应用受限，研究数据相对较少。目前，促骨形成类在研新药也有较好的阶段性试验结果发表。期待随着研究的深入，更多有说服力的高等级证据，尤其是前瞻性临床研究结果的面世，同时也期待更多促骨形成新药的上市。