2. 200040 上海，上海市老年医学研究所骨代谢研究室;
3. 200040 上海，复旦大学老年医学中心;
4. 200040 上海，上海老年医学临床重点实验室
2. Research Section of Geriatric Metabolic Bone Disease, Shanghai Geriatric Institute, Shanghai 200040, China;
3. Research Center on Aging and Medicine, Fudan University, Shanghai 200040, China;
4. Shanghai Key Laboratory of Clinical Geriatric Medicine, Shanghai 200040, China
甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是骨转换的重要因子之一，同时也是维生素D的关键调节因子。维生素D缺乏可导致PTH分泌增高或继发性甲状旁腺功能亢进。PTH对骨转换具有双向作用，取决于其水平的高低和维持的方式：高浓度的PTH能抑制成骨细胞并使大单核细胞转化为破骨细胞而促进骨吸收，引起骨丢失，降低骨密度；小剂量间歇性使用PTH可刺激成骨细胞形成新骨，促进皮质骨形成，增加骨密度，老年人群PTH的升高不仅可加速骨转换、增加骨量丢失、提高骨折风险，而且还是病死率升高的独立危险因素[1]。所以，有效降低老年人升高的PTH，将血PTH水平控制在cut-off值有临床意义。PTH升高主要与血25羟维生素D (25-hydroxyvitamin D，25OHD)合成减少、肠钙吸收减少，以及血清肌酐清除减少有关。本研究通过对上海社区老年人血清PTH和25OHD检测及生活方式问卷调查，探讨饮食钙补充剂、年龄、性别等因素是否参与血清25OHD与PTH间关系的调控，为预防老年人继发性甲状旁腺功能亢进、预防跌倒等提供临床资料。
对象与方法 对象选择上海市城镇和郊县10个社区卫生服务中心的老年人(年龄≥65岁)为研究对象。纳入标准：可以自行活动，愿意参加本项研究。排除标准：(1)患有影响骨代谢的疾病：如未控制的甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、库欣综合征、终末期肝肾疾病、晚期肿瘤；(2)曾使用双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)、降钙素、肾上腺皮质激素；(3)长期卧床者(卧床时间 > 3个月)；(4)急慢性肾功能减退者，即血肌酐处于异常范围者。本研究经复旦大学附属华东医院伦理委员会审批通过(伦理编号:2014K028)，所有研究对象均签署知情同意书后采集资料信息。
方法问卷调查：采用自行设计的健康生活方式及膳食营养调查问卷，并经过预调查后修改而成。问卷主要包括以下4个方面内容：(1)基本情况：包括性别、年龄等；(2)生活方式(1周)：包括体力锻炼(从不、 < 30 min/d、≥30 min/d)，饮酒(从不、偶尔、每周 > 3次)，吸烟(从不、已戒烟、目前吸烟)；(3)膳食营养(1周)：包括服用钙剂(是/否)，食用乳制品(无、 < 250 mL/d、≥250 mL/d)，食用鸡蛋(无、每周 < 3个、每周3~5个、每周 > 5个)等。
血清25OHD和PTH检测：该研究于2015年6月至7月在上海各社区完成，所有研究对象均在上午7：30至9：30空腹采集静脉血5 mL，1 h内完成血清分离，当日检测。应用自动电子发光免疫仪(罗氏公司Cobas)检测血清25OHD、PTH生化指标。血清25OHD和PTH批内精度分别为 < 7.8%和 < 2.7%，批间精度分别为 < 10.7%和 < 6.5%。
质量控制：由统一培训的调查员严格按照调查问卷记录收集数据，并对已经填写好的调查问卷进行逐项检查，及时核对记录内容，对不合格的调查问卷及时补填或充填，防止空项、错项，并采取双机同时录入。
判定标准：(1) 吸烟：指每周吸卷烟超过4次，在调查前30 d内吸过烟；已戒烟:指既往曾吸烟，但在调查前已不再吸烟持续时间超过30 d者；从不吸烟:指无吸烟史。(2) 饮酒:指每周 > 3次，平均每日饮酒乙醇量3个单位或以上，饮酒年限在5年以上，无戒酒史；偶尔饮酒:指饮酒年限不足5年，每周饮酒≤3次，且平均每日饮酒乙醇量 < 3个单位；从不饮酒:指无饮酒史。(3) 锻炼：指跑步、快走、跳舞、太极拳、球类等方式的活动，家务劳动不在锻炼范围内。(4) 饮用奶制品：指食用奶酪、牛奶、奶粉、酸奶等奶制品。(5) 服用钙制剂:服用钙制剂，指钙制剂摄入时间超过1年，每周超过4 d，且钙制剂摄入量超过400 mg/d，包括常用的钙尔奇D、善存片、金乳钙、纽崔莱钙片、金施尔康等钙片。
统计学方法采用SPSS 16.0软件进行分析，采用Kolmogorov-Smirnov法检验数据的正态分布情况，非正态分布资料单因素分析采用Wilcoxon秩和检验，多因素分析采用一般线性模型，组间两两比较采用TUKEY检验，各因素对血清25OHD与PTH关系的影响采用广义线性模型，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果 一般资料本研究最终完成问卷并且明确勾选是否服用奶制品者4 365人，明确是否服用钙制剂者4 392人，完成血清25OHD及PTH采集并检测者4 402人，最终选择完成血清25OHD及PTH采集并检测的4 402人为研究对象。该研究对象中男性1 856人(42.16%)，女性2 546人(57.84%)，入选对象为≥65岁的老年人，平均年龄(72.51±6.13)岁，因该人群年龄不符合正态分布，故按年龄四分位数分为4组：≤67岁组(777人，17.65%)，68~70岁组(1 331人，30.24%)，71~76岁组(1 244人，28.26%)，77岁以上组(1 050人，23.85%)。该人群大约有65.80%饮用乳制品，而服用钙片的老年人比例仅为17.37%(表 1)。
| 变量 | 血清PTH (ng/L) | |||
| n(%) | 中位数(P25，P75) | P | ||
| 年龄(岁) | ≤67 | 777(17.65) | 29.72(22.87，38.28) | < 0.05 |
| 68~70 | 1 331(30.24) | 30.46(23.23，39.58) | ||
| 71~76 | 1 244(28.26) | 30.05(23.24，38.96) | ||
| ≥77 | 1 050(23.85) | 29.95(22.72，40.09) | ||
| 性别 | 男 | 1 856(42.16) | 29.38(22.34，38.56) | < 0.05 |
| 女 | 2 546(57.84) | 30.46(23.63，39.94) | ||
| 血清25OHD (nmol/L) | 25OHD < 25 | 189(4.29) | 37.51(28.21，49.63) | < 0.05 |
| 25≤25OHD < 50 | 1 743(39.60) | 31.19(23.68，41.86) | ||
| 50≤25OHD < 75 | 1 706(38.76) | 29.73(23.23，37.27) | ||
| 25OHD≥75 | 764(17.35) | 27.34(21.30，35.62) | ||
| 是否补充钙剂 | 是 | 763(17.37) | 30.52(23.61，40.26) | < 0.05 |
| 否 | 3 629(82.63) | 27.27(21.07，35.92) | ||
| 乳制品服用/d | 无 | 1 493(34.20) | 31.55(24.68，41.12) | < 0.05 |
| < 250 mL | 2 012(46.09) | 29.70(22.66，38.78) | ||
| ≥250 mL | 860(19.71) | 28.63(21.39，36.62) | ||
| PTH：甲状旁腺素；25OHD：25羟维生素D | ||||
本研究对象血清25OHD水平和PTH水平均为偏态分布，25OHD平均水平为(55.8±21.43) nmol/L[(22.32±8.57) ng/mL]，具体分布如下：25OHD < 25 nmol/L者占总人数的4.29%，25 nmol/L≤25OHD < 50 nmol/L者占总人数的39.6%，50 nmol/L≤25OHD < 75 nmol/L者占总人数的38.76%，25OHD≥75 nmol/L者占总人数的17.35%。血清PTH平均水平为(32.99±18.60) ng/L (正常值15~70 ng/L)，本研究对象中PTH < 15 ng/L者占总人数的5.25%，15~70 ng/L者占总人数的92.46%， > 70 ng/L者占总人数的2.29%。可见虽然低维生素状态者可达43.89%(25OHD < 50 nmol/L)，但血清PTH仍基本保持在正常范围内。
血清PTH水平影响因素单因素分析对多种调查及检测因素的单因素分析结果显示，年龄、性别、是否补充钙制剂、是否服用乳制品、血清25OHD水平均为上海社区老年人血清PTH水平的影响因素，且具有统计学意义(P < 0.05)(表 1)。
血清PTH水平与各影响因素一般线性模型多因素分析将年龄、性别、是否补充钙制剂、是否服用乳制品、血清25OHD等多个变量放入一般线性模型，在校正了其他因素的混杂影响后，各因素对血PTH的影响如下：随着年龄增加，血清PTH水平有上升趋势，但差异无统计学意义(P=0.135)；老年女性较男性的血清PTH水平高，差异有统计学意义(33.67 ng/L vs. 32.13 ng/L，P < 0.05)；随着血清25OHD水平升高，血清PTH水平逐渐降低，且差异有统计学意义(P < 0.05)，组间比较发现仅血清25OHD水平处于20~30 ng/mL组与≥30 ng/mL组的血清PTH水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，其余各组间比较，血清PTH水平差异均有统计学意义(P < 0.05)；补充钙剂者的血清PTH水平明显低于不补充钙剂者(31.19 ng/L vs. 34.71 ng/L，P < 0.05)；同时将是否服用乳制品及服用量放入一般线性模型多因素分析，发现服用乳制品者的血清PTH水平明显低于不服用者，且差异具有统计学意义(P < 0.05)，组间比较发现服用 < 250 mL/d乳制品者与≥250 mL/d乳制品者的血清PTH水平差异无统计学意义(P > 0.05)(表 2)。
| 变量 | 血清PTH (ng/L) | |||
| 均数 | 95%可信区间 | P | ||
| 年龄(岁) | ≤67 | 31.931 | (30.388，33.474) | 0.135 |
| 68~70 | 33.741 | (32.465，35.016) | ||
| 71~76 | 32.618 | (31.319，33.916) | ||
| ≥77 | 33.313 | (32.957，34.669) | ||
| 性别 | 男 | 32.127 | (30.922，33.333) | < 0.05 |
| 女 | 33.673 | (32.633，34.714) | ||
| 血清25OHD水平(nmol/L) | 25OHD < 25 | 39.268 | (36.538，41.999) | < 0.05 |
| 25≤25OHD < 50 | 32.967 | (31.898，34.036) | ||
| 50≤25OHD < 75 | 30.301 | (29.286，31.316) | ||
| 25OHD≥75 | 29.066 | (27.687，30.444) | ||
| 是否补充钙剂 | 是 | 31.194 | (29.708，32.681) | < 0.05 |
| 否 | 34.714 | (33.841，35.587) | ||
| 乳制品服用/d | 无 | 35.030 | (33.785，36.275) | < 0.05 |
| < 250 mL | 32.400 | (31.283，33.517) | ||
| ≥250 mL | 31.271 | (28.823，32.971) | ||
| PTH：甲状旁腺素；25OHD：25羟维生素D；亚组间两两比较, P < 0.05 | ||||
将年龄、性别、是否补充钙制剂、是否服用奶制品放入广义线性模型，与血清25OHD进行交互分析，性别因素对调控血清25OHD与PTH无相关关系(f=0.275，P > 0.05)；年龄因素对调控血清25OHD与PTH呈正相关关系，具有同等水平血清25OHD的受试者年龄每增加1岁，其血清PTH降低0.002 ng/L (f=-0.002，P < 0.05)；补充钙制剂对调控血清25OHD与PTH呈正相关关系，具有同等水平血清25OHD的受试者补充钙制剂较不补充者血清PTH水平明显受抑制(f=-0.132，P < 0.05)；服用奶制品对调控血清25OHD与PTH呈正相关关系，具有同等水平血清25OHD的受试者服用奶制品者较不服用者血清PTH水平明显受抑制，且与饮用乳制品的量无关(乳制品 < 250 mL/d，f=-0.033，P < 0.05；乳制品≥250 mL/d，f=-0.075，P < 0.05)。
讨论在本研究中，上海社区老年人血清25OHD平均值为(55.8±21.43) nmol/L，这一结果与英国青少年及成年人血清25OHD水平极为相似，却明显高于北京城区老年妇女血清维生素D水平[2]，亦明显高于北京、香港中青年女性血清维生素D水平[3]，因血清25OHD有明显季节性，一般夏末秋初最高，冬末春初最低，本研究在6~7月份进行，而上述两项研究均在春季进行，这可能是本研究血清25OHD水平偏高的原因之一，此外，北京地处北纬40°，上海地处北纬31°，上海地区促进皮肤合成维生素D的紫外线多于北京地区，这是本研究血清25OHD水平偏高的另一重要原因。在本研究中维生素D缺乏者(25OHD < 25 nmol/L)占4.29%，不足者(25 nmol/L≤25OHD < 50 nmol/L)占39.6%，该结果与Olmos等[4]对西班牙绝经后女性及成年男性的一项调查结果相似。上海社区老年人血清PTH平均值为32.99 ng/L，该结果与Lu等[5]2009年3月对上海社区成年人血清PTH水平检测结果以及Qiao等[6]2013年对贵阳社区成年人血清PTH检测结果相似，但明显低于Mao等[7]的研究结果。韩国2009年、2010年国民健康营养调查结果显示，50岁以上的成年人中血清PTH平均值为68.4 ng/L，明显高于本研究结果[8]。
多数研究表明血清25OHD与血清PTH密切相关[9]，维生素D缺乏或不足会导致继发性甲状旁腺功能亢进，使得PTH分泌增多，从而影响钙磷代谢、促进骨吸收、加速皮质骨流失、增加骨折风险。虽然目前公认的血清25OHD不足的定值(cut-off值)为75 nmol/L ( < 30 ng/mL)[10]，但血清25OHD处于何水平能最好地抑制PTH尚存在争议，Sai等[11]在对70项血清25OHD与血清PTH关系相关研究的Meta分析中发现，关于血清25OHD处于何水平可将血清PTH抑制在最佳水平有不同见解，从 < 25~112.5 nmol/L ( < 10~45 ng/mL)均有提及，甚至3项研究中指出血清25OHD与血清PTH间毫无关联。判断25OHD水平是否适宜，不能仅仅根据血PTH的水平，因为PTH不仅受维生素D的抑制，也受钙的抑制，所以，即使维生素D补充不够，如果饮食中的钙很高，PTH也会受到抑制，这可能是各研究结果显示cut-off值不同的原因[9, 11-13]，另外受试人群因钙补充差别大也会得到无明确cut-off值的结果。本研究发现血清25OHD水平与PTH呈负相关，该结果与国内外多项研究[3, 5, 12]相符，并且发现仅血清25OHD水平处于50~75 nmol/L组与≥75 nmol/L组的血清PTH水平差异无统计学意义(P > 0.05)，而25OHD水平 < 50 nmol/L人群较≥75 nmol/L人群血PTH水平差异有统计学意义(P < 0.05)，提示血清25OHD cut-off值为50 nmol/L即可有效抑制血清PTH，与本课题组前期研究调查结果[13]相似。国内贵阳市的一项调查显示血清25OHD在50~75 nmol/L、25~49.75 nmol/L、 < 25 nmol/L 3个不同水平的人群中继发性甲状旁腺机能亢进者的发病率分别为5.8%，6.5%和7.1%[6]。Olmos等[14]研究指出西班牙人群中血清25OHD在75 nmol/L左右对预防继发性甲状旁腺功能亢进及髋部骨量流失是必要的。Touvier等[12]也提出在血清25OHD低于75 nmol/L时血清PTH水平开始升高。美国内分泌协会将25OHD的正常水平确定为30 nmol/L以上的原因是，在这个水平之上时，PTH处于较低的平台期，更重要的是，在这个水平之上的人群许多疾病的风险降低，尤其是骨折的风险降低[15]。而本研究结果提示25OHD≥50 nmol/L即可将血PTH水平降至平台期，在25OHD和PTH关系方面存在东西方种族差异，本研究发现即使在血清25OHD < 25 nmol/L亚组中血清PTH的平均水平亦处于正常值，提示在血清25OHD与PTH的关系中可能尚有其他因素的调控作用。Olmos等[14]对西班牙成年人群的调查研究提出饮食钙摄入不参与调控血清25OHD对PTH的抑制作用。Adami等[10]提出年龄和钙摄入均参与调控血清25OHD对PTH的抑制作用。Vieth等[16]也提出年龄因素影响血清25OHD对PTH的调节作用。Touvier等[12]对13 017例法国中年人的研究中发现性别和年龄对血清PTH值无影响，而钙摄入量和体质量对血清PTH值的水平有调节作用。Patel等[17]指出钙摄入同样可以调控青少年血清25OHD对PTH的抑制作用。本研究发现性别因素对血清PTH水平有影响，女性较男性PTH水平高，女性需更高的维生素D才能更好地抑制PTH，但性别不参与调控血清25OHD与PTH的关系。虽然在65岁以上的老年人群中年龄对血清PTH的水平影响不大，但年龄因素参与调控血清25OHD与PTH的关系，处于同等水平的血清25OHD的老年人年龄越大其血清PTH越低。钙摄入、服用乳制品可以协助维生素D对PTH的抑制，即对于不能维持较高维生素D水平的老年人可以通过增加钙或乳制品摄入完成对PTH的抑制作用，这可能与钙可以延长血清25OHD的半衰期有关[18]，这一点在维生素D缺乏较为普遍的老年女性意义更为重大。
本研究亦有不足之处，本研究时间在6~7月份，该时间段维生素D水平相对较高，不能更好地观察年龄、钙摄入等因素对维生素D调节PTH的调控作用，在后续工作中，本课题组将再进行冬春季社区老年人群各指标的检测及调查，以更好地论证本研究结论。此外，本研究因样本量较大对钙摄入没有做出量化，不能计算出上海社区老年人每天元素钙摄入量，还需后续研究继续完善。年龄、钙摄入参与调控血清25OHD与PTH的关系，而性别不参与调控两者间的关系。老年女性较男性需要更高水平的维生素D才能抑制PTH的过高分泌进而预防甲状旁腺机能亢进。在评估维生素D营养状况时，钙摄入有必要纳入考虑范围。
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| (收稿日期：2016-04-29) |