随着老龄化社会的发展，骨质疏松患病率逐渐上升，关于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在骨质疏松中的发病机制越来越受到重视，以往研究证明VEGF是一种重要的血管生长因子，可促进血管内皮细胞增生，诱导血管形成。近年来许多研究表明，VEGF不仅仅只是血管生长因子，更是骨生长因子，在骨代谢中起着重要作用^{[1, 2, 3]}。

VEGF是迄今发现最强促有丝分裂因子，其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E。VEGF-A是血管生成最关键的因子，也是传统意义上的VEGF。VEGF基因全长14 kb，由8个外显子，7个内显子组成，其常见特异性受体包括VEGFR-1 (fms-like tyrosine kinase-1,Flt-1)、VEGFR-2 (fetal liver kinase-1,Flk-1)VEGF-3(fms-like tyrosine kinase-1,Flt-4)^[1]，结构包括7个免疫球蛋白样胞外域，一个跨膜域及一个胞内蛋白激酶域，其大部分的生物学作用都是通过其受体介导的。VEGF与细胞表面特异性受体结合后，特异性地作用于血管内皮细胞，使之增生、迁移、管腔形成，介导血管形成；VEGF也是目前所知的最有效的血管通透因子，可以通过刺激内皮细胞产生一氧化氮，起到维持血管功能的作用；血管内皮生长因子-C(VEGF-C)，通过与其受体血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3) 结合后，能诱导血管及淋巴管内皮细胞生长。随着研究深入，人们发现VEGFR-1和VEGFR-2不单单在内皮细胞上有表达，而且在软骨细胞、破骨细胞和成骨细胞也有表达。所以，血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFRs)系统不仅仅在血管生成中起重要作用，在骨重建过程中，如募集成骨细胞和破骨细胞，刺激破骨细胞分化等都有重要地位。许多因素都能调控VEGF的表达，例如缺氧、细胞转化诱导。Wu等^[2]证实了缺氧条件能刺激VEGF的转录与表达；许多因子如骨形态发生蛋白(BMP)，成纤维细胞生长因子(FGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，维生素D都能诱导VEGF的表达。Corrado等^[3]发现，在予维生素D刺激的人成骨细胞的培养基中，VEGF的表达显著提高。

Senel等^[4] 通过研究发现，VEGF在正常健康人中的表达要比在绝经后骨质疏松的人中高的多，这提示了VEGF在维持正常骨代谢中有重要作用。近年来许多研究者就VEGF与骨代谢进行了大量研究，越来越多数据表明，VEGF在骨代谢中起到不可忽视的作用。主要体现在以下方面：(1)偶联血管生成及骨生成，通过诱导新血管生成，血管侵入参与骨重建的过程；(2)直接作用于成骨细胞及破骨细胞，作为骨代谢调节因子参与成骨细胞和破骨细胞的增生及分化，促进成骨及破骨作用。

骨重建需要两个重要的步骤：由破骨细胞介导的骨吸收及由成骨细胞介导的骨形成。这个过程发生在由破骨细胞和成骨细胞组成特殊的血管结构组织中，称为基础多细胞单位(basic multicelluler unit，BMU)，该组织结构还包括了血管和血管周围基质组织。在正常人骨骼中，骨形成与骨吸收处于动态平衡中，当破骨细胞骨吸收和成骨细胞的骨形成之间的精确平衡被打破，即骨吸收增加，骨形成减少，这时骨的完整性无法得以维持，从而引起骨质疏松。不同骨发展有两种模式：膜内成骨(扁骨如头盖骨、锁骨)及软骨内成骨(承重骨如长骨、 短骨)尽管它们不同分化，但在骨化的过程中，血管形成都是必要的^[5]。在骨形成的过程中骨骼血管的形成起了至关重要的作用。 膜内成骨时，在要形成骨的部位，血管侵入及增生，间充质细胞分化为成骨细胞，成骨细胞分泌类骨质，钙化形成骨基质，骨化中心形成。在软骨内成骨时，软骨细胞增生和细胞外基质形成一个未来骨的雏型，进而在雏型的中段以膜内成骨的方式形成环形骨领，继之出现初级骨化中心。

骨骼的生长离不开血管的生成，血液能运输营养物质、氧气和废物，血液对骨组织起到营养作用。在外周血循环当中可检测到细胞阳性骨钙素和细胞阳性骨特异性碱性磷酸酶，通过循环运输到骨组织中，参与骨形成的过程^[6]。在建立股骨骨折的小鼠模型的实验中发现，外源性VEGF能增强血管的形成、骨化，以及新骨成熟^[7]。有研究发现，在建造大耳白兔骨折模型中，应用了VEGF组的骨折端血流量较VEGF抗体组增高，骨折端愈合也较应用VEGF抗体组好，这说明VEGF可以通过增加骨折端血流量从而促进骨骼愈合^[8]。实验发现，在高表达VEGF的在软骨细胞周围，血管侵入明显，即VEGF可通过诱导血管侵入而参与到成骨的过程中去^[9]。在将抑制VEGF表达的可溶性的VEGF受体蛋白mFlt(1-3)-IgG注入到24 d的小鼠中的实验中发现，软骨内细胞血管的侵入几乎被完全抑制，而出现了受损的骨形成及肥大增生的软骨细胞区域的膨胀^[10]，这也提示了VEGF在调控软骨细胞凋亡、血管侵入及正常骨形成发挥着重要作用。在只表达VEGF120的小鼠中实验发现^[11]，诱导软骨内血管及血管侵入原骨化中心延迟，成骨细胞、破骨胞以及造血前体细胞招募及骨矿化减少，这表明VEGF具有诱导膜内及软骨内血管生成和招募成骨细胞、破骨细胞及激活成骨骨细胞的作用。

成骨细胞来源于多能间充质干细胞，是骨形成的主要细胞，在骨基质的合成、分泌和矿化中有重要作用。许多研究显示，VEGF能促进成骨细胞的增生及分化^{[12, 13, 14]}。通过研究发现，将表达VEGF的腺病毒载体注入到新西兰兔股骨远端，结果发现VEGF的注入显著增加了骨形成参数：成骨细胞的数量，类骨质及骨量，并且，骨吸收表面也大幅度减少^[12]。有研究者认为VEGF在对人成骨细胞刺激的成骨效应中主要是通过VEGFR-1介导的，VEGFR-2以及VEGFR-3并没有发挥效应^[13]。也有研究发现，在与缺乏FLT1酪氨酸激酶结构域的基因FLT1(TK^-/-)与野生型FLT1(TK^+/+)的小鼠的比对当中发现，FLT1(TK^-/-)小鼠胫骨近端的骨小梁在骨矿化表面(mineralizing surface，MS/BS)，矿化沉积率(mineral apposition rate，MAR)，和骨形成率(bone formation rate，BFR/BS)的值较FLT1(TK^+/+)小鼠显著下降^[14]，这说明VEGF通过与VEGFR-1结合在成骨效应中起重要作用，关于VEGFR-2在成骨中的发挥的效应尚未明确。

既往许多研究表明骨形态发生蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(plateletderived growth factor，PDGF)等都具有诱导VEGF表达的作用，说明 VEGF在这些骨生长因子中起到中间枢纽的作用。而在Liu等^[15]的最新研究中发现，miR-210能显著提高VEGF在BMSCs的表达，提示我们VEGF可能也是RNA调控骨生长中的一个重要因素。Costa等^[16]发现，绝经妇女VEGF及VEGF的单核苷酸G的多态性和钙的摄入相关，而与任何位点的骨密度都不相关，即VEGF的增减与骨密度的高低不相关；那是否意味着VEGF与骨质疏松关系不大？Liu等^[17]的研究或许可以解释这个问题，在缺乏VEGF基因的小鼠中发现其骨量减低及骨髓脂肪细胞的增加，当在间充质干细胞中降低VEGF的表达时发现，成骨细胞分化减少而脂肪细胞分化增加。当敲除VEGFR-1和VEGFR-2时，同样出现了成骨细胞的减少及脂肪细胞的增加，而加入重组VEGF或抗VEGF的中和抗体时，其分化却不受到影响；进一步研究发现，当将VEGF由反转录病毒转入细胞中，却发现成骨细胞及脂肪细胞的分化都有了改变，这说明VEGF通过细胞内机制而非旁分泌的方式促进成骨细胞分化及抑制脂肪细胞分化。最新研究发现，核包膜蛋白A与VEGF可能通过相互作用可以控制BMSCs，年龄相关导致的骨质疏松是与造骨细胞的减少及脂肪细胞的增加有关^[18]，造骨细胞及脂肪细胞这两种细胞由BMSCs分化而来，换言之VEGF可以通过调控BMSCs，进而增加造骨细胞与减少脂肪细胞的数量，若可以大数据证实及进行进一步相关研究，那这又将成为组织工程上的重大突破。

破骨细胞来源于单核-巨噬细胞造血系统，起到维持骨代谢平衡和促进正常骨骼的发育及生长的作用。许多细胞因子和集落刺激因子都能参与到骨吸收的过程中去，VEGF也是其中一员，在破骨细胞的生存、募集及分化中扮演重要角色。 Cao 等^[19]认为VEGF能介导血管的通透性，促进破骨细胞的形成和维持破骨细胞的功能。Yang等^[20]发现，VEGF通过受体VEGFR-2途径提高成熟破骨细胞生存及骨吸收。在小鼠的牙龈沟注射重组VEGF的实验中发现^[21]，注射了重组VEGF的小鼠牙周内破骨细胞显著增加，提示了VEGF能增加破骨细胞数量。在Kohno等^[22]的研究中也发现，VEGF 能作为一种旁分泌因子，诱导破骨细胞募集，增加破骨细胞的数量，参与到骨吸收活动中去。Taylor等^[23]认为，VEGF能够代替M-CSF诱导人体破骨细胞形成，对破骨细胞的细胞形态学产生影响，具有促进破骨细胞形成和维持骨吸收活性的作用。核因子κB受体活化因子配体(RANKL)与其受体核因子κ B受体活化因子(receptor activator of NF-kappa B，RANK)结合后能促进破骨细胞分化。Min等^[24]发现VEGF 能显著上调人微血管内皮细胞RANK的表达，Motokawa等^[25]发现VEGF诱导的破骨细胞所形成骨吸收陷窝差异更大，这都说明了VEGF在促进破骨细胞的分化中起着不可忽视的作用。

VEGF不管是在通过诱导骨血管形成促进成骨作用还是直接作用于骨细胞，都在骨代谢中有着重要作用。随研究的深入，VEGF有望成为骨质疏松治疗的新靶点。但目前将其直接应用骨质疏松的治疗仍存在局限性：(1)直接注入外源性VEGF几乎没有治疗效用，若通过病毒载体注入，转染后的细胞有无突变的可能，是否会加速畸变导致肿瘤的发生；(2) 研究表明，许多因子如BMP、FGF，维生素D都能诱导VEGF的表达，但具体作用机制目前尚不完全明确，是否可以通过适当配伍以达到其最佳效应；(3) VEGF通过细胞内机制促进成骨细胞分化及抑制脂肪细胞分化，具体作用机制及通路尚未得到明确阐述，这些仍有待进一步深入探讨。