2. 100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室
2. Department of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China
2001年美国国立卫生院提出骨质疏松症是以骨强度下降，骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，而骨强度取决于骨密度和骨质量。骨质量是除骨量外影响骨强度因素的总称，由骨骼的材料和结构性质决定，并受骨转换的调节。骨结构特性包括几何学特性(体积和形状)和骨微结构(骨小梁结构和皮质骨孔隙度)，而骨材料特性包括无机矿物质和胶原组成以及微损伤及其修复[1]。骨骼的组成成分和骨骼的微结构影响着骨骼的生物力学特征，是骨强度的重要决定因素。长期以来，临床上以双能X线吸收仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)测定的髋部和椎体的面积骨密度(areal bone mineral density，aBMD)作为诊断骨质疏松症和预测骨折风险的主要方法。但是DXA由于其检测的二维特征，影响其对体积骨密度估测的准确性和可靠性，导致DXA对骨折风险的预测也缺乏敏感性和特异性[2]。然而，高分辨外周骨定量CT (high-resolution peripheral quanatitative computed tomography, HR-pQCT)通过重建人体骨骼三维立体结构测量体积骨密度(volumetric bone mineral density，vBMD)和骨微结构的定量参数，将松质骨与皮质骨相互独立检测，并利用微有限元分析(micro-finite element analysis，μFEA)评估骨骼生物力学特性[3]，其具有广阔的临床和科研应用前景。
骨质疏松症随着人口老龄化，骨质疏松症和骨质疏松性骨折的患病率逐年升高，已成为影响老年人生活质量的主要疾病。临床主要采用DXA作为诊断骨质疏松症和预测骨折风险的重要手段。但是有研究指出仅以DXA测量的aBMD作为诊断标准可能会低估骨折的风险，并且经DXA诊断为骨量减少的绝经后妇女占新发骨折患者的一半以上[4]。因此需要探索其他骨骼检测的方法以弥补DXA的不足。通过HR-pQCT测定体积骨密度和骨骼的微结构来诊断骨质疏松症及预测骨折风险似乎更为合理。2005年Boutroy等[5]采用HR-pQCT对148名绝经后妇女进行测量发现DXA诊断为骨质疏松的妇女，无论是在桡骨或胫骨末端，体积骨密度和皮质骨厚度(cortical thickness，Ct.Th)均显著低于骨量减少的妇女，骨小梁间距(trabecular separation，Tb.Sp)是高于骨量减少的妇女。尽管椎体和髋部的aBMD是相似的，伴有脆性骨折的骨量减少妇女桡骨末端松质骨体积骨密度(trabecular volum bone density，Tb.vBMD)显著低于没有骨折的骨量减少妇女。一项相似的研究伴有腕部或髋部脆性骨折的绝经后妇女，发现通过高分辨外周骨定量CT (high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)测定的骨微结构参数，尤其是胫骨末端皮质骨参数，就能将伴有脆性骨折的患者与正常对照者区分出来[6]。此外，HR-pQCT独特的研究模式能在很大程度上帮助解释aBMD对骨折风险预测的非特异性。在一些骨骼体积较小的亚洲人群中，DXA测定的aBMD常常低估了真实骨密度。而且不同的个体尽管aBMD相同，骨骼的几何学特征和骨骼的微结构往往大不相同。在具有相同的较低aBMD情况下，亚洲人发生骨折概率却低于白种人[7-8]，Wang等[9]通过HR-pQCT测量了61名绝经前中国妇女和111名白人妇女，结果发现绝经前中国妇女的皮质骨厚度和骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)均明显高于白人妇女，但骨小梁数目(trabecular number，Tb.N)低于白人妇女。随后又有研究发现，无论绝经前还是绝经后，中国妇女的皮质骨孔隙度(cortical porosity，Ct.Po)显著低于白人妇女[10]。利用HR-pQCT的微有限元分析发现亚洲人的骨强度是高于白种人的，这就解释了为什么在同样较低aBMD情况下亚洲人但发生骨折的概率却低于白种人。
双膦酸盐作为治疗绝经后妇女骨质疏松症的常用药物广泛应用于临床，不同类型双膦酸盐药物的治疗效果也有所不同。近年来，利用HR-pQCT研究及其对骨微结构的影响正在逐渐展开。Chapurlat等[11]将148名绝经后骨量减少的妇女随机分为实验组和对照组，给予每月口服150 mg伊班膦酸钠或安慰剂，经24个月的治疗后采用HR-pQCT测定患者桡骨和胫骨末端骨微结构。结果发现实验组和对照组患者的桡骨末端体积骨密度和各项骨微结构参数差异无统计学意义(P > 0.05)；但是在胫骨末端伊班膦酸钠治疗组患者与对照组相比皮质骨体积骨密度增加了5%，皮质骨厚度增加了2%(P < 0.05)。伊班膦酸钠能够增加皮质骨体积骨密度和皮质骨厚度，但是对小梁骨没有明显影响。Burghardt等[12]又通过给予53名绝经后骨量减少的妇女阿仑膦酸钠和安慰剂，同样治疗24个月后发现阿仑膦酸钠治疗组患者胫骨末端体积骨密度及各项骨微结构参数均有显著改善，该研究说明阿仑膦酸钠对胫骨的影响更为显著。随后Bala等[13]随机给予324名绝经后妇女每周35 mg的利塞膦酸钠和安慰剂治疗12个月，经HR-pQCT测定发现桡骨和胫骨末端的各项指标在两组间差异有统计学意义(P < 0.05)，但是与治疗前相比利塞膦酸钠能够抑制胫骨末端体积骨密度和皮质骨厚度的下降。而且利塞膦酸钠对绝经时间短的妇女骨微结构的影响更加显著，提示早期用药可以减缓绝经后妇女的快速骨丢失。
代谢性骨病 低磷佝偻病/骨软化低血磷性佝偻病是儿童常见的一种代谢性骨病，主要是由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化或佝偻病为特征的一组疾病。前期有研究发现低磷佝偻病患者的aBMD处于较高的水平，2014年Shanbhogue等[14]利用HR-pQCT对29例成人低磷佝偻病患者(26例基因确诊为X连锁低磷佝偻病)进行骨微结构测量及骨强度评估。结果发现与正常对照相比，低磷佝偻病患者桡骨末端的总骨面积增加了36%，骨小梁面积增加了49%；总体积骨密度下降了20%，皮质骨体积骨密度下降了5%；各项骨微结构参数如：骨小梁数量降低了13%，骨小梁间距增加18%，而皮质骨厚度下降了19%。胫骨末端的各项指标与桡骨类似，胫骨末端总骨面积较正常对照增加了20%，骨小梁面积增加了14%；总体积骨密度下降了14%；骨小梁数量下降了14%，骨小梁间距增加了23%。而利用微有限元分析发现低磷佝偻病患者的骨强度与正常对照组相比却没有显著性差异，这可能是由于骨骼直径的增加代偿了体积骨密度和骨小梁数量减少对骨强度的影响。
成骨不全成骨不全是一种罕见的Ⅰ型胶原生成障碍及功能缺陷的遗传性代谢性骨病，其特点是骨骼脆性增加、易反复发生骨折和骨外的一些特征性表现诸如牙本质发育不全，蓝巩膜等。成骨不全患者的aBMD大多低于正常同龄人，双膦酸盐类药物对提高患者aBMD和降低骨折发生率有显著疗效。然而针对成骨不全患者骨微结构的研究却鲜有报道，Kocijan等[15]通过对30例成骨不全的患者进行了HR-pQCT测定，其中18例成骨不全Ⅰ型患者桡骨末端骨小梁体积骨密度的中位数水平为126.7 mgHA/cm3，骨小梁数量1.51 cm-1，骨小梁体积分数(bone volume fraction，BV/TV)为0.106，而12例成骨不全Ⅲ和Ⅳ型患者桡骨末端骨小梁体积骨密度中位数为99.9 mgHA/cm3，骨小梁数量1.30 cm-1，骨小梁体积分数为0.083均显著低于正常对照(160.4 mgHA/cm3，1.92 cm-1，0.129，P < 0.01)。而在胫骨末端除上述指标外，成骨不全Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型患者总体积骨密度同样显著低于正常(分别为217.4 mgHA/cm3，235.8 mgHA/cm3和305.3 mgHA/cm3，P=0.000)。此外Ⅰ型患者胫骨末端皮质骨厚度为0.885 mm也是低于正常对照1.130 mm (P=0.000)，而Ⅲ和Ⅳ型患者皮质骨厚度与正常对照组相比，差异无统计学意义(P > 0.05)，该研究提示成骨不全患者骨小梁的变化甚于皮质骨。
原发性甲状旁腺功能亢进不适当分泌升高的甲状旁腺激素是原发性甲状旁腺功能亢进症发病的主要原因。甲状旁腺激素能够增强破骨细胞活性进而促进骨吸收和加快骨转换，因而甲状旁腺功能亢进的患者往往血钙升高，DXA测定脊柱和髋部aBMD通常也是降低的。2010年Hansen等[16]使用HR-pQCT对27例原发性甲状旁腺功能亢进的女性患者进行研究发现，其桡骨末端皮质骨面积为(48.6±12.5) cm2低于正常对照(58.2±11.3) cm2(P=0.008)；桡骨总体积骨密度(264.0±94.0) mg/cm3，皮质骨体积骨密度(844.6±74.6) mg/cm3，松质骨体积骨密度(101.0±46.0) mg/cm3均显著低于正常对照(P=0.002，0.020，0.020)；在骨微结构方面，PHPT女性患者桡骨末端的骨小梁体积分数为0.08±0.04，皮质骨厚度(0.72±0.22) mm，骨小梁数量(1.41±0.56) cm-1同样也均低于正常对照(P=0.020，0.010，0.030)，而骨小梁间距(0.74±0.35) mm却是高于对照(0.60±0.32) mm (P=0.050)。然而，胫骨末端骨微结构的各项参数在两组之间差异没有统计学意义(P > 0.05)。较高水平的PTH对骨骼，尤其是桡骨的骨微结构具有负性调节作用。
甲状旁腺功能减退PTH在调节骨转换、维持骨骼健康中发挥着重要作用，其分泌不足同样会影响骨骼的微结构。甲状旁腺功能减退的患者aBMD通常是高于正常水平[17]，但骨微结构的变化及发生骨折风险尚不清楚，Cusano等[18]对60例甲状旁腺功能减退的患者进行了HR-pQCT测量，发现女性患者桡骨末端的皮质骨体积骨密度高出正常对照组8.9%，男性患者高出13.7%；胫骨末端的皮质骨体积骨密度在女性患者中升高了4.9%，男性患者升高了12.5%；并且胫骨末端的皮质骨厚度在女性和男性患者分别降低了13.2%和21.7%，皮质骨孔隙度也分别降低18.6%和29%，骨小梁数量却分别高于对照11%和8.7%。这进一步说明PTH在调节骨骼微结构方面的重要作用。通过微有限元分析发现这些患者骨骼的最大应力负荷与正常对照组相比却没有差异，而且甲状旁腺功能减退患者的病程越长似乎能减缓年龄对骨强度负性影响的作用。
其他影响骨代谢的疾病现在越来越多的疾病发现能对骨骼的健康产生影响，不同的疾病对骨密度及骨骼微结构的改变也各不相同，但是它们对骨骼究竟会产生什么样的影响，HR-pQCT为探索这一问题的答案打开了方便之门。
糖尿病随着生活水平的提高，糖尿病已成为内分泌系统最为常见的一种疾病，糖尿病对骨代谢影响的研究也在不断地深入。即使2型糖尿病患者脊柱和髋部aBMD处于正常或正常高限，但与同年龄、同性别的正常人相比其脆性骨折的发生率还是升高的[19]。利用HR-pQCT测定发现，2型糖尿病患者桡骨和胫骨末端皮质骨孔隙度显著高于正常对照[20]，这可能就是2型糖尿病患者脆性骨折高发的原因。Shanbhogue等[21]又对29例伴有微血管病变和26例没有微血管病变的1型糖尿病患者进行骨微结构的研究，发现伴有微血管病变患者桡骨末端的骨总面积、骨小梁面积分别高于正常对照18%和26%；而总体积骨密度、皮质骨体积骨密度和骨小梁体积骨密度较正常对照分别降低了17%、4%和17%。胫骨末端的总体积骨密度相比于正常对照同样降低了14%。而伴有微血管病变与没有微血管病变的患者相比，桡骨末端的总体积骨密度、骨小梁体积骨密度和骨小梁厚度与分别下降了11%、18%和12%；胫骨末端的上述3项指标则分别降低了17%、20%和14%。此外，伴有微血管病变患者μFEA评估的骨强度也显著低于没有微血管病变的患者。尽管这些患者的aBMD与正常对照相比差异无统计学意义(P > 0.05)，但是骨微结构的变化，尤其是伴有微血管病变的1型糖尿病患者骨微结构的变化却是显著的。
肾性骨病肾性骨病，又称为肾性骨营养不良是指由于慢性肾衰竭所引起钙磷代谢障碍、酸碱平衡失调，甲状旁腺激素代谢异常等导致骨软化、骨质疏松、骨骼畸形和病理性骨折为特征的一种继发性骨病。慢性肾脏病患者发生骨折的风险是正常人的2~14倍，并且随着病情的进展骨折风险也随之增加[22]。这主要是由于慢性肾病患者骨密度下降和骨微结构破坏导致骨强度降低所造成的，并且这些变化在肾病早期阶段就能发现。Bacchetta等[23]利用HR-pQCT测定了70例Ⅱ~Ⅳ期慢性肾病患者，结果发现这些患者的松质骨体积骨密度、骨小梁数目显著低于对照组，而骨小梁间距高于对照组。该研究揭示了Ⅱ~Ⅳ期慢性肾病患者早期松质骨骨微结构的变化。随着慢性肾病的进展，皮质骨骨微结构也会发生变化。研究发现中晚期慢性肾病患者桡骨末端皮质骨面积、皮质骨体积骨密度和皮质骨厚度分别下降了2.9%、1.3%和2.8%，而皮质骨孔隙度增加了4.2%[24]。慢性肾病患者采用的治疗方式不同，骨微结构破坏程度也各不相同，Pelletier等[25]研究发现经腹膜透析治疗的慢性肾病患者骨微结构的破坏程度低于经血液透析治疗者。
HR-pQCT的优势和局限性HR-pQCT作为研究骨微结构和评估骨强度的一种新型检测手段较以往其他方法具有明显的优势。首先HR-pQCT是一种非侵袭性的检查，通常测量的是非优势侧肢体的桡骨和胫骨，安全无创。测试者在保持安静的状态下，测量一个部位通常不超过3 min，测量时间短并且操作简便。人体测定的标准模式是X线扫描9.02 mm的桡骨和胫骨长度，通过110个X线断层层面来重建骨骼三维结构，像素体积高达82 μm，准确性高而单次测量的放射剂量小于3 μSV[26]。现在第二代HR-pQCT[27]已经投入使用，与第一代相比其具有更高的分辨率(61 μm)，测量精度得到显著提高。并且HR-pQCT测定的指标与作为离体骨骼研究金标准的μCT (micro-computed tomography)相比，二者具有高度一致性(r2=0.59~0.98)[28]。此外，HR-pQCT测定的体积骨密度精度误差通常小于1%，各项骨微结构参数的精度误差为2.5%~6.3%[29-30]，具有较高的重现性。
任何影像学检查都具有一定的局限性，HR-pQCT也不例外。因为设计的原因，HR-pQCT只能测量人体的桡骨和胫骨，无法对中轴骨和髋骨进行测量；而且测量的也只是关节周围10 mm的骨骼长度，无法测量骨骼全长。HR-pQCT是将皮质骨与骨小梁区分出来并进行独立评估分析，但是在如股骨颈、长骨干骺端和椎骨等松质骨含量丰富的骨骼或皮质骨内膜过渡区，HR-pQCT就无法将两者有效区分出来；并且随着年龄增长或药物的治疗，骨皮质和骨小梁的形态结构也会发生相应的变化，这种辨识能力低下的问题会导致测量分析结果发生错误[31]。
通常利用HR-pQCT测量人体时将桡骨和胫骨末端终板设为参考线，测量参考线设定的一致性决定着前后测定结果的可比性，同一受试者测量参考线设定不同，测量区域就会发生变化导致相应的测量结果的变化。如果前后两次测量位置相差0.5 mm，桡骨和胫骨的总体积骨密度就会平均相差2%和6%[32]，因此测量参考线的设定就显得至关重要。
HR-pQCT在测定桡骨和胫骨时，扫描的起始处距离参考线分别为9.5和22.5 mm[33]。由于人种、性别和身高的不同，肢体长度也各不相同，采用这一固定的测量距离可比性就显得相对较弱，因为测量距离一定，身高较矮的个体测量部位就会比个高的相对要远。所以，在选择正常对照时性别、年龄和身高相匹配就更具说服力。此外，利用HR-pQCT测量生长发育中的孩子时，这个固定的测量距离相较于骨骼全长也会显得略远；而且生长发育期的孩子胫骨近端和桡骨远端的干骺端生长相对较快，随着生长发育同一测量区骨微结构也会明显变化[34-35]。随后有研究指出扫描测量的位置按骨骼长度的百分比进行设定就可以明显改善这一问题[36]。
HR-pQCT在扫描测定时需要受试者保持静止，如果受试者在扫描过程中轻微的移动就会导致扫描的图像质量较差，尤其是在测量桡骨时，大约30%的受试者都需要重新扫描，这就间接延长了扫描时间。对图像质量较差的扫描结果进行分析，发现所得出的体积骨密度、骨小梁参数和皮质骨孔隙度均会出现不同程度的偏差[37]。此外，HQ-pQCT无法对骨骼材料特征进行分析，不能分析出骨胶原类型、骨矿盐晶体体积大小及骨矿盐与骨胶原的比值。
总结HR-pQCT作为研究骨骼的一种新型有力武器，通过对人体骨骼三维立体结构的重建不仅能够准确测量出体积骨密度，还能将骨微结构的参数定量化并评估骨强度。通过HR-pQCT，了解了DXA的不足以及不同代谢性骨病对骨微结构和骨强度的具体影响。为了充分发挥这项技术临床应用的潜在价值，值得进一步研究。
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| (收稿日期：2016-05-24) |