继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者常见的并发症，在维持性血液透析患者中发病率可达50%以上^[1]，表现为甲状旁腺增生并过度分泌全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)，加重钙磷代谢紊乱，进一步导致骨骼病变、血管^[2]及软组织钙化等，增加了患者骨折与心血管疾病的发生率及病死率^[3]。

当内科治疗对于SHPT效果不佳时，需要行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)^[4-5]。但是有部分患者因为严重心肺功能不全等原因，不能耐受或不愿进行全身麻醉下外科手术治疗。随着相关医疗技术的发展，超声引导下的微创疗法逐渐成为SHPT重要的治疗手段。然而其疗效各家报道不一，目前尚缺乏大样本、长期预后的病例资料，不良反应和严重并发症依然是临床值得关注的问题。本文对各种超声引导下微创治疗SHPT的方法、适用范围及其疗效做一综述。

SHPT的药物治疗和外科手术治疗

目前治疗SHPT的药物主要包括磷结合剂、维生素D受体激动剂和拟钙剂等。其中拟钙剂[如盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride)]通过激活钙敏感受体抑制iPTH合成与分泌，降低血钙与血磷^[6]，疗效良好，被称之为“药物性PTX”；但拟钙剂可能诱发患者出现低钙血症及胃肠道反应^[7]，且费用较昂贵。对于药物疗效不佳、不良反应明显或是经济困难的患者，PTX仍是最好的选择。

PTX治疗SHPT于1960年由Stanbury等^[8]首次报道，在国内最早于1997年由王笑云等^[9]报道。美国肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，K/DOQI)指南^[10]将手术指征制定为：严重的SHPT (持续的血清iPTH水平 > 800 pg/mL)；有高钙和(或)高磷血症；对药物治疗抵抗。大量研究证实，成功的PTX可显著降低患者的血iPTH水平，改善钙磷代谢紊乱、骨病、软组织钙化及心血管疾病等，从而提高患者的生存质量及长期存活率^[11-14]。

SHPT的超声引导下治疗

超声是最常用的检测甲状旁腺位置与形态的方法。正常甲状旁腺较小，富含脂肪细胞，与甲状腺实质回声接近；而SHPT患者甲状旁腺增生，腺体表现出比甲状腺实质低的回声，并且伴薄的高回声边缘，通常超声下可以分辨^[15]，因此可在超声引导下对增生的甲状旁腺进行治疗。近年来人们不断尝试将其应用于SHPT，目前常用的方法有超声引导下经皮药物注射及热消融疗法。

超声引导下甲状旁腺药物注射

经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection therapy，PEIT)：通过将无水乙醇直接注射至瘤体，使组织发生凝固性坏死而达到治疗目的。1980年代PEIT开始应用于临床^[16]，可有效降低血iPTH，并增加药物治疗的敏感性、推迟手术^[16-17]。日本研究者提出了“选择性经皮无水乙醇注射疗法(selective PEIT)”，即通过乙醇注射选择性地破坏怀疑有结节性增生的甲状旁腺，而用药物治疗弥漫性增生的腺体^[18]。据统计，体积 > 0.5 cm³的腺体80%为结节性增生^[19]，因此一般将超声下腺体体积 > 0.5 cm³作为结节性增生的标准。日本从1999年开始制定了选择性PEIT治疗SHPT的指南^[18]，据2008年的更新^[20]，指征为血iPTH > 400 ng/L、药物治疗无效或因为药物治疗出现严重高钙及高磷血症的患者。Koiwa等^[21]证实，注射治疗在2个及2个以上腺体结节增生的患者中，远期疗效不甚理想，常需要多次无水乙醇注射治疗甚至外科手术。而PEIT常常导致周围组织粘连，增加了后续PTX术中喉返神经损伤等并发症的风险，无水乙醇的外溢也可能直接损伤神经^[22]，因此重复及双侧的甲状旁腺PEIT需要慎重。

国内关于PEIT治疗SHPT的尝试始于1999年^[23]，证实其可以降低血iPTH、改善钙磷代谢紊乱。然而，多数文献显示，即使通过多次注射治疗，其降低iPTH的水平仍然有限，疗效不如PTX，且结节性增生的甲状旁腺越少、疗效越好^[23-24]。罗洋等^[25]证实PEIT术后复发的患者多有 > 3枚腺体的显著增生。因此，PEIT较适用于仅有个别甲状旁腺结节性增生、相对早期的SHPT患者。

经皮活性维生素D注射(percutaneous activated vitamin D injection therapy，PDIT)：通过直接向甲状旁腺腺体注射大剂量的活性维生素D治疗，1995年开始有报道^[26]。与PEIT不同，它不直接导致靶组织坏死，其机制可能为上调维生素D受体及钙敏感受体水平、诱导甲状旁腺细胞凋亡，从而抑制iPTH分泌、逆转甲状旁腺结节增生。骨化三醇或其类似物对组织的毒性作用小于无水乙醇^[6]，因此与PEIT相比，PDIT术后有症状的神经麻痹发生风险较低。然而，PDIT的疗效弱于PEIT，因此至少需要2~3次注射以达到足够的血iPTH水平降低^[6]。即使重复注射治疗，PDIT也仅适用于iPTH < 1 000 ng/L、单个腺体结节性增生、病情较轻的SHPT患者^[27]，对严重SHPT疗效差^[28]。Yamamoto等^[29]对2位SHPT患者行经皮马沙骨化醇注射治疗，1周后行PTX，镜下及肉眼的证据均表明，经注射的腺体肿胀伴炎性反应，有出血坏死，并与周围组织粘连、难以移除，据此认为PDIT不适合作为SHPT的首选治疗。国内仅有少数活性维生素D甲状旁腺直接注射的报道，有一定疗效^[30]。

超声引导下甲状旁腺热消融

射频消融(radiofrequency ablation，RFA)：其原理是利用射频使组织中的离子发生高频振荡产生热量，使组织发生凝固性坏死。RFA的消融区域相对较小，对组织的加热范围在其电极周围几毫米之内。

微波消融(microwave ablation，MWA)：其原理是利用微波使组织中的极性分子(主要是水)发生高频振荡产生热量，使组织发生凝固性坏死。MWA消融区域较大，影响的范围可达消融针尖周围2 cm^[31]。对于严重SHPT患者，增生较大的甲状旁腺可以采用MWA。

RFA和MWA适用于满足PTX适应证，但因严重心肺功能不全等原因不能耐受或不愿接受全身麻醉外科手术的患者。具体操作方法：局部麻醉下适量注入0.9%氯化钠注射液在甲状旁腺周围形成薄层液区；消融针穿刺入甲状旁腺依次消融；消融后超声显示局部无血流；监测生命体征，注意有无声音嘶哑、呼吸困难等症状。2005年Carrafiello等^[32]首先报道了RFA治疗1例63岁女性SHPT患者，曾行PTX切除3枚甲状旁腺，因SHPT复发再次入院，对右下增生的甲状旁腺行2次RFA，术后6个月患者血iPTH降至218 pg/mL。彭成忠等^[33]报道了17例SHPT患者，其中9例为部分消融组，保留1~2枚腺体不消融，其余8例为全部消融组。部分消融组术后iPTH短暂下降并于术后1月回升至接近术前水平(1 712.7±663.9) ng/L，而全部消融组术后iPTH控制良好，为(356.2±179.3) ng/L。可见消融全部甲状旁腺对控制血清iPTH水平十分重要。赵军凤等^[34]对56例SHPT患者：腺体直径 < 15 mm者选用射频消融，功率5~7 W；腺体直径≥15 mm者选用微波消融，功率25~35 W。并在术后1天、1周、1个月、6个月及1年对患者进行随访，证实血清iPTH较术前明显下降。章建全等^[35]应用超声引导下经皮热消融治疗75例SHPT及21例原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)患者，显示RFA和MWA两种方法均可使血清iPTH浓度快速显著降低、临床症状改善，而消融3~8个月后SHPT组有30.7%的患者血iPTH水平开始反弹，PHPT组仅9.5%于消融后2年发生血iPTH反弹(后证实为异时性多发性腺瘤)。

激光消融(laser ablation，LA)：该技术通过一束连续单色光产生的热效应引起组织坏死。当光集中在恰当的波长时，光能被组织吸收，导致组织加热、蒸发以及凝固性坏死。目前尚无LA治疗SHPT的报道。多项研究显示LA对PHPT腺体消融不够彻底，仅能暂时降低患者的血iPTH及血钙浓度，不能维持长期疗效，往往需要多次消融治疗^[36]。

高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)：是一种非侵入性的新技术，从体外将超声波聚焦于靶组织，能量经过却不损伤皮肤，在焦点处温度升高从而损伤靶组织。Kovatcheva等^[37]将此技术用于SHPT，为5位患者分别进行1~3次HIFU治疗，每次消融1枚增生的甲状旁腺，有2位患者术后iPTH下降并保持平稳，另3位疗效欠佳。国内对此方法的应用早于国外^[38]，但目前没有进一步开展的报道。HIFU治疗SHPT的有效性及临床广泛开展的可行性有待更多的研究。

消融治疗最常见的并发症为喉返神经损伤^[39-40]，术前对有检查必要的患者应行喉镜检查评估喉返神经的功能，而术中出现严重的呼吸困难、出血、感染等并发症尚未见报道。目前预防消融并发症的主要方法为甲状旁腺周围注射0.9%氯化钠注射液，建立“隔离带”，将甲状旁腺与周围组织分离以减少热量对临近神经等的损伤；分步多次消融也可以减少双侧喉返神经同时损伤等严重并发症的发生。少数患者术后短期出现声音嘶哑等喉返神经损伤表现，一般术后数天至数月可逐渐恢复^[39]。

超声引导下热消融治疗SHPT的优势在于可以应用于严重心肺功能不全等不能耐受或不愿接受全麻手术的患者；便于分步、多次进行消融；创伤小。甲状旁腺腺体直径 < 15 mm时推荐选用射频消融；腺体直径≥15 mm者推荐选用微波消融。其缺点与不足包括：可能有腺体消融不完全，导致疗效不佳；超声下对喉返神经等难以分辨，易引起神经损伤；临床应用时间较短、病例数尚少，远期疗效有待观察。

总结

超声引导下微创治疗在局部麻醉下进行、创伤较小，可降低SHPT患者血清iPTH水平、改善钙磷代谢紊乱。其中无水乙醇、活性维生素D注射治疗破坏腺体不完全，对有多枚甲状旁腺结节性腺体增生的患者疗效较差、易出现复发；热消融技术是新近应用于严重SHPT的治疗方法，消融范围的可控性较药物注射好，但由于超声下显示甲状旁腺的局限性以及甲状旁腺数目及位置的变异性较大，仍存在腺体消融不够彻底的问题，是影响其术后疗效的主要原因。术前对于患者所有甲状旁腺的精准定位至关重要，有赖于多学科的深入合作。对于热消融术后血iPTH再次反弹的患者，应及时配合使用活性维生素D、西那卡塞等药物，从而使其血iPTH和钙磷代谢的相关指标尽可能控制在理想的范围，必要时可再次进行微创治疗。

因此，目前PTX仍为药物治疗抵抗SHPT患者的首选治疗方案，超声引导下的微创疗法作为SHPT综合疗法的重要手段有其独特的优势(表 1)。但超声引导下的SHPT微创疗法仍需术前甲状旁腺的准确定位、不断提高手术者的操作技巧、改进技术细节、积累更多的临床经验，以增进其疗效及安全性。临床医生需针对患者的病情特点、结合医院的技术条件，选择最优治疗方式，并加强术后随访、及时指导合理用药，使患者最大程度受益。