甲状旁腺功能减退症 (hypoparathyroidism) 是因甲状旁腺素 (parathyroid hormone，PTH) 产生、分泌减少而引起钙、磷代谢异常，临床表现为手足搐搦、麻木、癫痫发作、颅内钙化、低钙血症、高磷血症等，治疗方面以补充钙剂、维生素D制剂为主。病因上以颈部或甲状腺手术出现术后甲状旁腺功能减退最为常见，目前对甲状旁腺功能减退病因及发病机制的研究主要集中在遗传和免疫两方面，对于大部分病因或发病机制未明的特发性甲状旁腺功能减退症 (idiopathic hypoparathyroidism，IHP) 患者尤为重要。为此，本文就近年来有关甲状旁腺功能减退相关遗传学研究的内容进行综述。
甲状旁腺功能减退是因PTH合成、分泌减少而引起钙、磷代谢异常，出现低钙血症、高磷血症，少数患者可有尿钙升高、低镁血症等。临床表现多样，可有乏力、肢端或口周麻木、手足搐搦，甚至出现癫痫发作、意识障碍、支气管痉挛、充血性心衰等严重症状。部分患者还可并发有颅内钙化、白内障等。
甲状旁腺功能减退最常见的病因为颈部或甲状腺手术直接切除或损伤甲状旁腺，或出现甲状旁腺血供受阻，其中暂时性甲状旁腺功能减退发生率为6.9%~46.0%，永久性甲状旁腺功能减退发生率为0.9%~16.0%[1]。获得性甲状旁腺功能减退的病因还包括颈部放射性治疗、某些浸润性疾病、获得性自身免疫性甲状旁腺功能减退等。先天性或遗传性甲状旁腺功能减退多由甲状旁腺发育过程中相关基因突变或蛋白表达异常所致。
先天性甲状旁腺功能减退的致病基因在哺乳动物中，甲状旁腺与胸腺、甲状腺共同来源于第3、4对咽囊内胚层细胞及起源胚胎中后脑的颅神经嵴细胞。甲状旁腺及胸腺早期发育过程密不可分，可分为4步：(1) 第3、4对咽囊发育；(2) 甲状旁腺/胸腺原基分化出甲状旁腺区域；(3) 甲状旁腺迁移至最终部位；(4) 分泌PTH的细胞进一步分化[2]。在甲状旁腺上述发育过程中相关基因的突变或染色体异常、调控PTH分泌的相关基因突变均可能导致甲状旁腺功能减退，根据是否并发其他发育异常可分为综合征及孤立性甲状旁腺功能减退[3]。目前部分先天或遗传性甲状旁腺功能减退已发现明确的致病基因。
甲状旁腺功能减退并发其他发育异常综合征DiGeorge综合征 (DiGeorge syndrome，DGS)：为先天性甲状旁腺功能减退最常见的病因，临床表现为甲状旁腺功能减退、免疫缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、颜面部畸形、肾脏畸形、生长发育迟滞等，在新生儿的发病率约1/4 000~5 000，大部分病例为散发，亦有少数报道为常染色体显性遗传，主要与染色体缺失、异位有关，包括22q11.2缺失，称为1型DGS (DGS1)[4]。部分DGS患者有10p13、17p13、18q21等区域缺失，称为2型DGS (DGS2)[1]。70%~80%的患者携带22q11.21-q11.23微小缺失，缺乏片段包含约30个基因，其中发生点突变的仅有TBX1基因，因此认为TBX1基因为DGS1的致病基因[5-6]。TBX1是与DNA结合的转录因子，来自T-box家族，在脊椎动物及非脊椎动物器官发育过程中有着重要作用。96%以上DGS1患者可有TBX1基因缺失，无染色体缺失者可有TBX1基因点突变。此外，研究者在DGS2患者中发现10p12-p13缺失片段内包含的人星云状小体 (nebulette，NEBL) 基因与疾病发生有关，目前相关研究较少[7]。部分DGS1患者发病较晚，诊断年龄波动在4~46岁，儿童期可有症状性低钙血症，青春期后好转，仅有其他器官发育异常表现。有研究显示该综合征患者甲状旁腺功能减退病情缓解后在基础状态下血钙可为正常，但有30%~35%患者在生理应激或药源性因素如乙二胺四乙酸 (ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA) 的作用下因PTH合成及分泌能力下降可出现急性低钙血症[8]。因此该综合征甲状旁腺功能减退患者在病情自行缓解后，如出现突发疾病状态仍需监测血钙，警惕低钙血症。
甲状旁腺功能减退-耳聋-肾发育不良综合征 (hypoparathyroidism-deafness-renal anomaly syndrome，HDR)：为常染色体显性遗传疾病，临床表现为甲状旁腺功能减退、对称性感音性耳聋、生长及智力发育迟滞、肾脏异常等，患者有染色体10p14-10pter的结构异常，但无免疫缺陷或心脏异常等DGS2相似表现，该区域包含GATA3基因，所编码的GATA3蛋白属于锌指转录因子家族，包括2个锌指，其中C端 (ZnF2) 与DNA结合，N端 (ZnF1) 稳定结合过程，在甲状旁腺、内耳、肾脏、中枢神经系统等多器官发育过程起着重要作用[9-10]。目前HDR综合征患者的GATA3基因突变类型已有50余种 (http://www.hgmd.org)，多数为截短突变，包括缺失 (35%)、无义突变 (22.5%)[11-12]。
甲状旁腺功能减退-发育迟缓-畸形综合征 (hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndro-me，HRD) 综合征：少见，可分为两种：(1) Sanjad-Sakati综合征 (Sanjad-Sakati syndrome，SSS)，临床表现为甲状旁腺发育不良、矮小、智力发育迟滞、小眼、小头畸形、小手小脚、牙齿异常，多在阿拉伯血统出现；(2) Kenny-Caffey综合征 (Kenny-Caffey syndrome，KCS)，临床表现为甲状旁腺功能减退、矮小、长骨骨髓腔狭窄、小眼伴远视、前额突出呈三角脸等[13]。目前发现HRD综合征主要与TBCE基因突变有关，包括c.155-166del12、c.T1113A、TBCE基因第1外显子2 bp片段缺失，为常染色体隐性遗传[14]。此基因位于染色体1q42-43，编码的TBCE蛋白是α微管蛋白正确折叠和α-β微管蛋白异二聚体形成过程需要的重要成分[15]。近年有研究者发现部分KCS患者有FAM111A基因杂合突变，包括c.1706G > A、c.1026_1028delTTC，使保守区域出现单氨基酸替代或缺失，但无移码突变或提前终止，为常染色体显性遗传，又称为2型KCS (KCS2)。此基因编码611个氨基酸的蛋白质，在甲状旁腺、骨骼及其他组织均有表达，但在细胞中的功能仍未明确。上述研究的分子模型可见FAM111A基因突变可致相应蛋白在表面聚积，抑制FAM111A与伴侣蛋白结合，可能导致PTH合成减少、钙稳态异常及骨骼发育异常[16-17]。
自身免疫性多发内分泌腺病综合征1型 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1，APS-1)：为常染色体隐性遗传疾病，临床表现有甲状旁腺功能减退、Addsion病、念珠菌病，部分患者还有1型糖尿病、原发性腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血、慢性活动性肝炎、脂肪泻、秃头、白癜风等。全球发病率为1:1 000 000，主要致病基因为AIRE基因，位于染色体21q22.3，编码的自身免疫调节因子 (autoimmune regulator，AIRE) 调节胸腺中器官特异性T细胞的消除，基因突变后患者自身特异性T细胞去除及免疫耐受异常，并产生针对自身器官的特异性抗体，如1型DM的GAD6S抗体、Addison病的21羟化酶抗体。目前发现的基因突变包括Arg257 Stop、Arg139Stop、Tyr85Cys和第8外显子的13bp微缺失等[18-19]。NACHT富亮氨酸重复蛋白5(NACHT-leucine-rich-repeat protein 5，NALP5) 是表达在甲状旁腺上的细胞内信号因子，是APS-1甲状旁腺功能减退患者的特异性甲状旁腺抗原[20]。钙敏感受体 (calcium sensitive receptor，CaSR) 的细胞外区域也是自身免疫性甲状旁腺功能减退患者的抗原，相应的激活抗体在APS-1及获得性甲状旁腺功能减退患者中均有报道[21]。
CHARGE综合征：是一种十分罕见的综合征，包括眼缺损、颅神经麻痹、先心病、后鼻孔闭锁、生长发育迟滞、先天性泌尿系统畸形、腭裂、耳畸形、耳聋等一系列临床症候群，与DGS具有相似的疾病谱。在新生儿的发病率为1:8 500~10 000。大部分患者的发病与染色质解旋酶DNA结合蛋白7(chromodomain helicase DNA-binding protein 7，CHD7) 基因突变有关，为常染色体显性遗传。此基因位于染色体8q12，其功能尚不明确，可能影响中枢神经系统、半规管、神经嵴等器官发育[22]。Jyonouchi等[23]发现CHARGE综合征患者有72%出现低钙血症，但因CHD7基因突变者中仅有少数诊断为甲状旁腺功能减退，尚未明确甲状旁腺功能减退是否为此综合征的主要临床表现之一。此外还有小部分患者有信号素3E蛋白 (sempahorin 3E，SEMA3E) 异常，该蛋白在胚胎发育中控制细胞的定位[3]。
孤立性甲状旁腺功能减退PTH基因突变：人类PTH基因位于染色体11p15，包含3个外显子，第1外显子为非编码区，第2外显子编码信号肽以及激素前体的一部分，第3外显子编码激素前体余下的氨基酸序列[24]。该基因突变可引起PTH表达、翻译及分子加工等过程异常，导致常染色体显性或隐性遗传的孤立性甲状旁腺功能减退。目前仅发现少数突变类型[25]，Arnold等[26]报道一例PTH基因突变 (c.52T > C) 所致的常染色体隐性遗传甲状旁腺功能减退，导致半胱氨酸转变为精氨酸，影响PrePro-PTH转换为Pro-PTH。Parkinson等[27]报道一例突变 (c.86+1G > C)，导致第2外显子丢失，引起信号肽及激素前体编码异常。Sunthornthepvarakul等[28]发现1例纯合突变 (c.67T > C)，将丝氨酸替代为脯氨酸，影响PrePro-PTH的剪切过程。Ertl等[29]新发现1例突变 (c.68C > A)，引起基因表达过程提前终止，形成无功能性PTH分子。
CASR基因突变：人类CASR基因位于染色体3p，在甲状旁腺、肾脏及甲状腺滤泡旁C细胞均有丰富的表达，编码的CaSR为G蛋白耦联受体，感应血钙水平变化，调节甲状旁腺主细胞合成分泌PTH。CASR基因激活突变可持续激活G蛋白耦联信号通路，引起钙调定点降低，PTH分泌曲线左移，抑制PTH合成分泌，导致常染色体显性遗传低钙血症 (autosomal dominant hypocalcaemia，ADH)。在给予钙剂、活性维生素D治疗后可出现显著的尿钙升高、肾脏钙质沉着，最终可能会影响肾功能。目前已发现50余种CASR基因激活突变与ADH发病有关 (http://www.casrdb.mcgill.ca)，一半以上位于编码细胞外区域的第2~6外显子，余下位于编码跨膜及细胞内区域的第7外显子[30]。
GNA11基因突变：编码G蛋白亚单位α11(G-protein subunit-α11) 的GNA11基因激活突变延长Gα-GTP状态，促进G蛋白耦联受体作用，反之抑制其作用。Nesbit等[31]对8名临床特点与ADH相似的甲状旁腺功能减退患者进行GNA11基因测序，发现2名患者有激活性错义突变Arg181Gln、Phe341Leu，称为2型ADH (ADH2)。体外细胞实验证实GNA11基因失活突变可使人胚胎肾脏293细胞 (human embryonic kidney 293，HEK293) 表达的CaSR敏感性降低，激活突变使细胞的CaSR敏感性升高。由此提示，GNA11基因激活突变亦可能为孤立性甲状旁腺功能减退的病因。GNA11基因突变所致甲状旁腺功能减退患者临床特点与ADH1相似，但目前仅有4例患者及其家系的报道，还需日后进一步完善相关研究。
AP2S1基因突变：近期有研究发现编码衔接蛋白2σ亚单位 (adaptor protein-2 sigma subunit，AP2σ2) 的基因AP2S1失活突变可导致3型家族性低尿钙性高钙血症 (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH)，此类型占FHH患者的20%以上，致病机制与上述两基因相似，但尚无激活突变报道。为此有研究者提出AP2S1激活突变导致3型ADH的可能，但目前对除外CASR、GNA11、GCMB、PTH基因突变的孤立性甲状旁腺功能减退患者进行AP2S1基因测序，尚未发现基因突变或拷贝数变异[32-33]。
GCMB基因突变：人类GCMB基因位于染色体6p24.2，特异性表达于甲状旁腺，为果蝇Gcm基因、小鼠Gcm2基因的同源物。此基因包括5个外显子，编码506个氨基酸的蛋白质，由N端的DNA结合区域、C端的2个反式激活应答区组成。在小鼠动物研究中发现Gcm2在甲状旁腺发育、细胞分化过程中有着重要作用，因此GCMB基因突变可引起常染色体显性或隐性遗传的孤立性甲状旁腺功能减退，其中常染色体隐性相关基因突变包括R39X、R47L、G63S、Y136X、R110W、I298fsX307，常染色体显性相关的包括C106R、N502H、c.1389delT、c.1399delC等[34]。
SOX3基因突变：X连锁隐性遗传的甲状旁腺功能减退，多为男性受累，以婴幼儿时期出现癫痫、低钙血症为主要临床表现，责任基因位于染色体Xq26-27，还可有2p25.3插入Xq27.1致病，影响SOX3基因表达。SOX3属于高迁移率蛋白超家族的成员，在甲状旁腺胚胎发育过程中有着重要作用[35]。
遗传性低镁血症与甲状旁腺功能减退镁离子在PTH分泌及PTH受体激活过程中发挥重要作用，低镁血症可减少PTH分泌、抑制PTH对肾脏、骨骼的作用，引起低钙血症等功能性甲状旁腺功能减退表现，纠正低镁血症后甲状旁腺功能减退病情可逐渐缓解。目前遗传性低镁血症主要有2种：(1) CLDN16/PCLN1基因突变：此基因位于染色体3q27，编码髓襻升支粗段肾小管上皮细胞间的细胞旁因子-1(paracellin-1，PCLN-1)，又称为封闭蛋白-16(claudin-16，CLDN16)。CLDN16是一种细胞膜连接蛋白，是维持上皮细胞之间紧密连接完整性的重要因素，促进肾小管经细胞旁通路通过电化学梯度重吸收钙、镁，其功能异常会导致肾小管丢失钙、镁增多，从而引起低钙血症、低镁血症，导致家族性低血镁伴高钙尿症及肾钙质沉着症[36]。此病还可由CLDN19基因突变所致。(2) TRPM6基因突变：人类TRPM6基因位于染色体9q21.13，包括39个外显子，编码瞬时型感受器亚家族M成员6(Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6，TRPM6)，主要表达于肠道及肾小管上皮细胞，基因突变后可导致常染色体隐性遗传低镁血症伴低钙血症 (autosomal recessive hypomagnesemia with secondary hypocalcemia，HSH)。导致低钙血症的机制尚未清楚，可能与抑制器官对PTH的反应、抑制PTH分泌、减少1，25(OH)2D3生成等有关。临床表现为低镁血症、低钙血症、智力发育迟滞、骨质疏松、心律失常、双侧基底节钙化等[37]。TRPM6基因突变可导致人类胚胎发育异常，容易出现胚胎停育或出生夭折，因此目前国内外仅发现少数HSH家系。大部分基因突变均引起提前终止、移码突变，影响外显子剪接，导致相应蛋白表达异常。
特发性甲状旁腺功能减退与基因多态性甲状旁腺功能减退除有手术因素、甲状旁腺浸润性疾病及上述先天性或遗传性甲状旁腺功能减退外，大部分患者病因或发病机制尚未清楚，称为特发性甲状旁腺功能减退 (idiopathic hypoparathyroidism，IHP)。日本研究者曾对日本IHP患病率进行统计，约为7.2/百万人口[38]。Clarke等[39]发现美国非手术相关甲状旁腺功能减退患者的患病率约5/100 000，其中7%为家族性HP，6%为IHP。Underbjerg等[40]统计丹麦非手术相关甲状旁腺功能减退患者的患病率约2.3/100 000人口，平均年龄约49.7岁，仅有少数患者明确为先天性甲状旁腺功能减退。因50%以上患者可有癫痫样发作，易被误诊为癫痫而长期服用抗癫痫药物治疗。国内文献报道，甲状旁腺功能减退的误诊率高达39.4%~83.3%[41]。Kim等[42]对37例幼年起病的原发甲状旁腺功能减退患者进行病因研究，发现有2例既往诊断为IHP的患者最终明确为HDR综合征、APS-1，既往均无此两种疾病的甲状旁腺功能减退外相关表现，10余年后才分别出现听力下降、Addison病。因此IHP患者在长期随诊过程中可出现先天性甲状旁腺功能减退的其他表现而被重新归类。目前有部分研究发现某些基因的多态性可能与IHP疾病易感性或表型、严重程度有关，包括PTH、CaSR、GCMB等。
Goswami等[43]对49例IHP患者及55名正常对照进行了PTH基因及其3′非翻译区 (简称3′-UTR) 测序，仅发现存在3个单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms，SNP)，包括c.1-10A > G、c.87-50G > A (即DraII)、c.241C > A (即BstBI)，其基因型频率在患者及正常对照组间差异均无统计学意义 (P > 0.05)，提示PTH基因多态性所致mRNA的不稳定性并非IHP的发病机制。
目前发现CaSR基因多态性以第7外显子的A986S (rs1801725)、R990G (rs1042636)、Q1011E (rs1801726) 最为常见，此外还包括IVS 5-88 t/c、A826 T、A116T、C851S、R227L、P951T、P747P、E870E、E191E、K453K、V460V、S497S、Q735Q、E94K等[44-45]。在血清钙正常的人群中发现A986S纯合突变者血钙水平比杂合突变者高，而在携带A986S、R990G、Q1011E多态性的人群中，SRQ/ARE基因型患者的游离钙水平较野生型的ARQ/ARQ者更高，提示CASR基因多态性与血钙水平、临床严重程度有关[46]。但目前尚无证据明确这些SNP与原发性甲状旁腺功能亢进症 (primary hyperparathyroidism，PHPT) 或甲状旁腺功能减退疾病发生有关。
Maret等[47]对家族性甲状旁腺功能减退及孤立性甲状旁腺功能减退患者进行GCMB基因检测时发现9个SNP，3个位于5′-UTR，另6个位于第5外显子内引起非同义性改变 (包括G203S、I27V、Y282D、N315D、Q330L和M354V)。此外Park等[45]发现23名孤立性甲状旁腺功能减退患者中有4个GCMB基因SNP如c.-44T > C (rs16870746)、c.91-242A > G (rs9379881)、c.343+163G > A (rs9393726)、c.583-72A > T (rs2076257)，提示等位基因多态性可能会影响甲状旁腺功能。
结论甲状旁腺功能减退患者临床表现多样，可影响患者生存质量，增加病死率，目前治疗手段有限并存在局限性，积极寻找甲状旁腺功能减退的病因及发病机制可能为其他安全有效的治疗手段提供帮助。目前已发现部分先天性甲状旁腺功能减退有明确的染色体及基因异常如DGS、HDR综合征、HRD综合征及孤立性甲状旁腺功能减退等，其基因多态性亦为研究的热点，但目前在国内外有关上述病因及机制的研究较少，还需进一步深入。
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| (收稿日期：2016-03-17) |