随着人口的老龄化，骨质疏松症的发病率快速上升，在我国，骨质疏松症已成为常见的慢性病，特别是绝经后骨质疏松症是老年女性骨折的主要危险因素^[1]。风湿病是可以侵犯多系统的一种自身免疫性疾病，由于风湿病本身的疾病特点和长期使用糖皮质激素以及免疫抑制剂，风湿病患者比正常人群更容易出现骨质疏松^[2-3]。随着风湿病发病率上升，风湿病并发骨质疏松或骨量低下的患者日渐增多，如何在合理治疗风湿病的同时减少骨质疏松及其相关并发症，已逐渐受到风湿科专业人员的关注。

目前治疗骨质疏松症的药物很多，双膦酸盐为全球使用最多的抗骨质疏松药物，其口服剂型方便，疗效肯定，但胃肠道的不良反应及患者的依从性在一定程度上影响了其应用^[4]。静脉用唑来膦酸是第3代双膦酸盐，可以明显减少骨质疏松患者骨折发生率，并可避免胃肠道不良反应，一年用一次也极大地改善了患者的依从性^[5-6]。但使用唑来膦酸后有部分患者出现急性期反应，尤其是发热反应，困扰着临床医生，特别对于风湿病患者，目前这方面的经验较少。本研究前瞻性观察95例风湿病并发骨代谢异常患者使用唑来膦酸的急性期反应，分析其用于风湿病患者的安全性并提出处理对策。

对象与方法 对象

选取2012年1月至2016年2月中日友好医院及解放军总医院第一附属医院门诊及住院风湿病患者。入选标准：(1) 符合世界卫生组织(World Health Organization，WHO)及我国骨质疏松症诊断标准^[1]，即第1-4腰椎(L_1-4)或股骨颈骨密度T值≤-2.5，或有脆性骨折史；(2) 符合骨质疏松症诊断标准中骨量低下标准，即第1-4腰椎(L_1-4)或股骨颈骨密度-25 < T值 < -1，同时有长期使用糖皮质激素史；(3)符合相关风湿病的分类或诊断标准；(4) 血钙水平在正常范围；(5) 排除严重肝肾疾病、十二指肠溃疡、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、其他肿瘤疾病及严重心血管疾病(包括心功能不全，各种心律失常)。肾功能要求血肌酐正常，异常患者及70岁以上患者做肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)评估肾功能，如Ccr < 35 mL/min则剔除。

用药方法

所有入选患者维持原方案抗风湿治疗，入组前均签署知情同意书，告知患者所用药物的疗效、可能不良反应及需采取的措施，获得患者同意才给于相应治疗。抗骨质疏松治疗采用静脉用唑来膦酸5 mg (Novartis Pharma Schweiz AG，诺华公司，商品名密固达)静脉滴注，滴注唑来膦酸前给予100 mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，输注后均给与250 mL 0.9%氯化钠注射液冲管及水化，唑来膦酸滴注时间不少于15 min，用药当天嘱咐患者多饮水，全天总液体入量控制在2 500~3 000 mL。同时补充钙剂(碳酸钙1 500~3 000 mg/d)和活性维生素D (骨化三醇0.25 μg/d或阿法骨化醇0.5 μg/d)。用药前及用药后3 d分别记录血压、心率并在第3天行血、尿常规、肝肾功能及血钙、磷检测。

观察急性期反应：发热(按发热程度分为：低热，体温37.0~37.9 ℃；中度发热，体温38.0~38.9 ℃；高热，体温39.0 ℃及以上，出现及持续时间、最高体温、是否伴有寒战、是否用退热药)。头痛、头晕、肌痛、骨痛、关节痛、关节肿、恶心、呕吐、胸痛、心慌、咳嗽、皮疹、心律失常、用药时血压及心率。

根据患者临床表现将病例分成系统病变组和关节炎组，以及糖皮质激素长期使用组和未使用组，比较组间的急性期反应发生率。

统计学方法

采用SPSS16统计软件分析资料，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两样本的比较应用t检验；患者人口资料、疾病类型分布以及用药相关情况用例数和百分数描述，非参数检验采用χ²检验或Mann-Whitney U检验，多因素分析采用多元Logistic回归方法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果 一般情况

共入选95例患者，其中女性74例，男性21例；年龄36~78岁，平均年龄(59.34±9.45)岁，患者人口学资料、疾病种类及激素使用情况见表 1。

急性期反应

所有患者在医院门诊治疗中心或风湿免疫科病房进行输液治疗，过程顺利，所有患者均完成输液，未出现急性输液过敏反应，随诊3 d无1例出现皮疹。4例患者因多种药物或食物过敏史在输液前给予地塞米松2 mg静脉输入。因原发病需要继续激素治疗的患者，在输注唑来膦酸的当天，均在激素使用后即刻静脉滴注唑来膦酸。44例患者使用唑膦酸后出现急性期不良反应共131人次(表 2)，所有患者输液后随诊期间肝肾功能、血象及血钙磷均正常。

发热特点

发热是所有急性期反应中最常见的症状，本组28例患者(29.5%)出现发热症状，发热症状均出现在用药12 h以后(上午用药，患者多在用药当日夜间出现发热)，26例为中低度发热，其中低热17例(60.7%)，中度发热9例(32.1%)，高热2例(7.1%)；3例中、高热患者伴有寒战。24例患者在用药后3 d体温正常，1例患者发热持续时间达7 d。

急性反应期间药物干预

有21例(22.1%)患者因为急性反应给予药物干预，急性期反应干预最多的是发热，16例发热患者视情况给予非甾体抗炎药或解热镇痛药治疗，大部分为口服用药，1例患者发热伴明显全身骨痛及关节痛，口服用药效果欠佳，给予静脉滴注非甾体抗炎药(氟比洛芬酯注射液)1周，症状改善。

2例呕吐患者给予口服甲氧氯普胺，2例恶心患者服用多潘立酮；1例患者出现心率偏快(心率90~100次/min)伴心慌，心电图及心肌酶谱未见异常，给予酒石酸美托洛尔12.5 mg，2次/d口服。以上治疗均在2 d后症状改善停药。

急性期反应与风湿病一般资料的相关性

患者是否出现急性期反应与性别无关(χ²=0.942，P=0.332)；但年龄越小，越容易出现急性期反应(Z=-2.726，P=0.006)。关节炎组比系统病变组更易出现不良反应[20/33(60.6%) vs.24/62(38.7%)，P=0.004])，非激素使用组比激素组更易出现急性期反应[18/27(66.7%) vs. 26/68(38.2%)，P=0.001]。

以是否发生急性期反应作为因变量，年龄、性别、激素使用及疾病分类作为自变量，进行多因素Logistic回归分析(表 3)，结果显示关节炎病变为急性期反应的危险因素(OR=1.430，P=0.020)；而长期激素治疗是急性期反应的保护因素(OR=0.472，P=0.013)。

讨论

风湿病患者由于疾病本身的免疫异常，以及长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，相比于正常人群更加容易发生骨代谢异常，包括骨量低下和骨质疏松^[2-3]。风湿病患者并发骨代谢异常，可导致病情更加复杂化，给患者带来更沉重的经济负担和更差的预后。如强直性脊柱炎，虽然常见于青少年男性，但患者骨质疏松发生率明显高于正常人^[7]。故在有效治疗风湿病的同时应注意防治患者的骨代谢异常。

双膦酸盐是治疗骨质疏松的首选药物，也是目前治疗骨质疏松应用最广泛的药物之一。唑来膦酸是静脉用双膦酸盐，被多种指南写进推荐用药^[8]，包括用于糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗^[9-10]。它相比于口服双膦酸盐，具有疗效高、方便及避免上消化道刺激症状等优势，在原发性骨质疏松症治疗中受到充分的肯定。但唑来膦酸在输注后一部分患者会出现发热等流感样急性期反应^[11-12]，致使医生在用药时有所顾虑，特别是风湿科的患者由于原发病长期使用药物，医生对药物的不良反应更加关注。本研究目的是通过前瞻性观察风湿病并发骨代谢异常患者静脉滴注唑来膦酸后的急性期反应，为以后更多的风湿病患者应用唑来膦酸提供经验性指导。

本研究结果显示95例患者中44例(46.3%)出现急性反应症状共131人次，略高于国外Black等^[5]针对于绝经后骨质疏松患者的研究，其急性期反应发生率31.6%；但低于Sieber等^[13]的报道，其研究的急性期反应率高达68.1%。本研究最常见的反应是发热，共28例患者，大部分为低中度发热，只有2例高热患者；24例患者在用药后3 d体温恢复正常，1例患者发热持续时间最长达7 d。本研究中16例发热患者给予口服非甾体抗炎药或解热镇痛药治疗，1例患者发热伴明显全身骨痛及关节痛，口服用药效果欠佳，予静脉非甾体抗炎药氟比洛芬酯注射液1周，症状改善。

其他常见急性期反应分别为头痛、肌痛和关节痛，类似于常见的流感样症状，均在1周内得到缓解。药物干预急性期反应观察显示，1例患者出现心慌并心率偏快，在排除器质性心脏病变后给予酒石酸美托洛尔口服；2例呕吐患者给予口服甲氧氯普胺，2例恶心患者服用多潘立酮，以上治疗均在2 d后症状缓解停药。

分析发生急性期反应的危险因素，结果显示急性期反应出现概率与性别无关，单因素分析与年龄相关，年龄越小越容易出现反应。多因素Logistics回归分析显示，急性期反应与年龄无关。Boonen等^[14]的研究显示≥75岁高龄患者和年龄 < 75岁骨质疏松症患者相比使用唑来膦酸的严重不良反应发生率差异无统计学意义(P > 0.05)，认为高龄患者应用唑来膦酸安全有效。本研究患者最大年龄为78岁，未出现严重不良反应。多因素分析显示关节炎组和非激素组患者更易出现急性期反应。既往研究认为唑来膦酸输注后出现急性期反应是由于其抑制了法尼基焦磷酸合成酶，导致上游产品香叶基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯过度堆积，这两种中间产物可刺激患者体内T淋巴细胞活化、增生，释放炎性反应因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)及白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)导致发热^[11]。这一系列的炎性反应需要一定的时间，可以解释发热等反应均在输注后一段时间后发生，本研究患者均在用药后约12 h后出现反应。由于系统病变为主的风湿病患者较关节炎患者在一定程度上可能接受更强的免疫抑制剂治疗，而且长期接受糖皮质激素治疗的患者更多，故患者免疫功能处于相对低下的水平，T细胞对唑来膦酸治疗中产生的中间产物反应程度较低，所以不易出现急性期反应。同样也可以解释糖皮质激素使用者较少出现急性期反应。这一结果与吴蕊等^[15]研究结果相似。风湿病人群使用唑来膦酸的急性期反应率比普通人群低，但高于国外的一些研究，具体原因是否和研究对象的遗传因素有关需要更深入的研究确定。

本研究设计及结果显示，通过适当的筛选患者，风湿病患者可以安全地应用唑来膦酸，包括用于少见病的治疗。本研究1例患者是Paget’s病，1例是SAPHO综合征，在观察用药期间，均未出现严重的不良反应，无肝、肾功能及血液系统损害。为减少唑来膦酸的不良反应，笔者认为应采取以下措施：(1) 充分做好知情同意，告知患者可能的药物反应，使患者有充分的思想准备；(2) 认真筛选患者，风湿病患者更易出现肝、肾功能及血异常，故用药前一定要做肝肾功能及血常规检查；(3) 门诊患者在用药前预先处方非甾体抗炎药或解热镇痛药，使患者在用药后返回家中出现轻度反应可自服药物缓解症状；(4) 输液当天充分水化；(5) 糖皮质激素治疗患者可将输液安排在激素使用后；(6) 对于机体敏感有多重过敏史患者可在输液前少量应用糖皮质激素。

本研究的不足之处是仅观察了短期不良反应，对于风湿病患者应用唑来膦酸稍长期的肾功能以及再次应用的急性期反应未能观察，还需更长久严密的观察研究了解风湿病患者使用唑来膦酸的总体安全性。