2. 510080 广州，广东省人民医院老年医学研究所内分泌科;
3. 610083 成都，成都军区总医院内分泌科
2. Department of Endocrinology, Institute of Gerontology, Guangdong General Hospital, Guangzhou 510080, China;
3. Department of Metabolism and Endocrinology, Chengdu Military General Hospital, Chengdu 610083, China
维生素D不仅是调节钙磷代谢和维持骨骼健康的重要因子，对免疫系统、心血管系统、骨骼肌运动系统、神经系统、生殖系统和皮肤功能也起着调节作用。维生素D缺乏与糖尿病、肌少症、自身免疫性疾病、心血管疾病和肿瘤等密切相关。因此，将血清25羟维生素D (25 hydroxyvitamin D，25OHD)维持在适宜水平对机体健康具有重要意义。
在过去的数十年中，预防和治疗维生素D缺乏已经有了很大的进展。本文就维生素D缺乏的临床管理，及补充维生素D监测以预防维生素D中毒等进行阐述。
识别维生素D缺乏高风险人群维生素D缺乏可引起多种疾病，如儿童佝偻病以及成人骨软化症，严重维生素D缺乏可引起心肌病，甚至致死性心力衰竭，故识别维生素D缺乏高风险人群，及早进行补充治疗，可有效预防维生素D缺乏相关疾病的发生。
以下情况需要考虑存在维生素D缺乏：缺乏日照、大气污染、皮肤色素深或使用防晒霜或遮阳伞、婴儿、完全母乳喂养的婴儿、多次频繁妊娠、老年人、肥胖、素食者、吸收不良、短肠综合征、胆汁淤积性肝病患者以及使用抗惊厥药、利福平、考来烯胺、糖皮质激素和高效抗反转录病毒疗法治疗者。
对于有已知维生素D缺乏危险因素的儿童，出现了疼痛、易怒、生长缓慢、骨骼畸形时，应警惕维生素D缺乏。
防治维生素D缺乏的目标血清25OHD水平是评估维生素D营养状态的公认指标，理想的25OHD水平应满足以下要求：(1)能最大程度地抑制血PTH浓度；(2)能达到最大的肠钙吸收；(3)能达到最高的骨密度；(4)能最大程度地降低骨丢失率。(5)能最大程度地降低跌倒风险。维生素D缺乏症的治疗需考虑患者的个体状况(如种族、年龄、性别、BMI、防晒霜的使用和服饰等)、纬度、季节和初始(或基线)血清25OHD水平，再结合维生素D的剂型和治疗的依从性等进行综合评价。
部分学术机构和专家建议，基于多项研究结果，如继发性甲状旁腺功能亢进的发生、肠钙吸收减少、跌倒和骨折风险增加的RCT研究结果和对双膦酸盐治疗的反应等，保持骨骼健康的血清25OHD水平应维持在30 μg/L以上[1-2]。但也有一些学术机构和专家将这个水平定在20 μg/L以上[3]。
维生素D缺乏防治方案 一般治疗增加日照和摄入富含维生素D的食物是防治维生素D缺乏/不足经济有效的方法。如果不能充分日照，则按生理维持量补充，1周的总剂量可以一次给予。如果维生素D不足或缺乏明显，应先给予维生素D负荷量，待血25OHD浓度达到充足水平后，再给予维持量治疗。如果并发骨质疏松症(osteoporosis，OP)，则维生素D与钙剂合用作为基础治疗。必须注意，活性维生素D或其衍生物的安全范围较窄，剂量过大可能升高血钙，需监测血钙和尿钙；推荐在1α-羟化酶缺陷症或1, 25(OH)2D生成不足时使用：如肾功能不全，维生素D抵抗综合征I型，肿瘤所致骨软化，糖皮质激素所致OP，老年人等。需要注意，活性维生素D或其衍生物不能用以纠正维生素D缺乏症。
日照日光紫外线照射：人体10%的皮肤直接接触阳光10 min，皮肤可合成维生素D3 1 000 IU。如使头部和双侧上臂在11:00-15:00间直接阳光暴露每次15~30 min(取决于纬度、季节、空气污染等)，每周2~3次可达到预防维生素D缺乏/不足的目的。使用防晒霜会阻挡紫外线，影响皮肤维生素D生物合成。不同季节的日光中紫外线量不同，照射皮肤后维生素D合成效果也有一定差别。皮肤色素深和老年人的皮肤接受日光照射后维生素D合成的效率较低，需要适当延长日照时间[4]；已经有维生素D缺乏/不足者，单纯日照短期内不能纠正缺乏/不足状态，需要补充维生素D。另一方面，过度接触强烈日照可引起皮肤损伤甚至诱发皮肤癌，应予避免[5]。
人工紫外线照射：人工紫外线照射曾用于治疗维生素D严重缺乏患者。但人工紫外线照射可损伤细胞的DNA，是一种致癌原，尤其与黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮癌和其他非黑色素瘤皮肤肿瘤有密切关联。此外，紫外线照射也容易引起皮肤红斑，诱发红斑狼疮，故不主张使用[6]。
食物补充预防维生素D缺乏/不足：通过食物补充维生素D也是预防维生素D缺乏/不足与成人骨软化症及骨质疏松的有效方法之一，应特别注意进食富含维生素D的食物(如多脂鱼类、蘑菇及维生素D强化食品等)，饮食维生素D和药物制剂含量见表 1。
| 来源 | 含量 |
| 天然来源 | |
| 野生三文鱼 | (100 g)600~1 000 IU维生素D3 |
| 养殖鱼类 | (100 g)100~250 IU维生素D3 |
| 灌装鱼类 | (100 g)300~600 IU维生素D3 |
| 灌装沙丁鱼 | (100 g)300 IU维生素D3 |
| 灌装青鱼 | (100 g)250 IU维生素D3 |
| 灌装鱼类 | (100 g)230 IU维生素D3 |
| 鳕鱼肝油 | (1小勺)400~1 000 IU维生素D3 |
| 蘑菇 | |
| 新鲜蘑菇 | (100 g)100 IU维生素D2 |
| 晒干蘑菇 | (100 g)1 600 IU维生素D2 |
| 蛋黄 | (1个)20 IU维生素D3或维生素D2 |
| 强化食品 | |
| 强化牛奶 | (225 g)100 IU维生素D3 |
| 强化橘子汁 | (225 g)100 IU维生素D3 |
| 婴儿配方 | (225 g)100 IU维生素D3 |
| 强化酵母乳 | (225 g)100 IU维生素D3 |
| 强化黄油 | (100 g)50 IU维生素D3 |
| 强化人造黄油 | (100 g)430 IU维生素D3 |
| 强化乳酪 | (100 g)100 IU维生素D3 |
| 补充制剂 | |
| 维生素D2 | 50 000 IU/粒 |
| 维生素D2液 | 8 000 IU/mL |
| 多种维生素 | 400 IU(D2/D3) |
| 维生素D3 | 400, 800, 1 000, 2 000 IU |
维生素D2和维生素D3的效应差别：以前认为，维生素D2和维生素D3的效价相等。但近年资料表明，维生素D2和维生素D3的作用强度、作用时间和使用途径均有差异[6]。维生素D2维持血清25OHD正常水平的时间与维生素D受体结合亲和力均明显低于维生素D3，一般前者为后者的1/2左右。Meta分析发现，补充D3后升高血清25OHD的幅度明显高于同等剂量的D2[7]，但也有研究认为二者在疗效和安全性方面无显著差别。
口服与肌肉注射的效应差别：首先，一般口服维生素D较肌注维生素D的达峰时间明显增快，口服达峰时间约数天，而肌注达峰时间需要1个月以上。其次，口服维生素D较肌注更接近生理状况；因而一般仅在存在肠吸收不良时，考虑用注射途径补充维生素D。第三，口服维生素D通过空肠和回肠吸收，经肝脏形成25OHD，在外周组织1α-羟化酶作用下生成1，25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D, 1, 25(OH)2D]；因此口服途径同时纠正了外周组织的维生素D缺乏/不足状态，这对于维持组织中1, 25(OH)2D的正常水平十分重要。
维生素D和活性维生素D的效应差别：对于肾功能正常者，没有必要也不能应用活性维生素D治疗维生素D缺乏，补充足够量的维生素D即可达到治疗目的。而且补充维生素D具有作用时间长，费用低廉等优点。而对于肾功能减退的患者，则需加用活性维生素D以保障足够的1, 25(OH)2D，发挥作用。
维生素D补充的个体差别：通常每补充100 IU维生素D3大约升高血清25OHD至1 μg/L；如果患者的血清25OHD为20 μg/L，欲将其水平升高至30 μg/L的维生素D3补充量大约是：100×(30-20)＝1 000 U。但与补充前血清25OHD的水平有关，即水平越低者升高幅度越大；反之，水平越高者升高幅度越小。但因血钙和体内的维生素D代谢与活性还受年龄、肾功能、肝功能、基础疾病与钙摄入量等因素的影响，因而个体差异性大。中国营养学会制定的《中国居民膳食营养素摄入量》成人维生素D的推荐摄入量(recommended nutrient intake，RNI)为400~ 600 IU/d，可耐受最高摄入量(upper limit，UL)由原来的800 IU/d提高到2 000 IU /d[8]。
不同年龄人群维生素D的补充和治疗对于不同年龄人群的维生素D推荐摄入量以及最高可耐受量见表 2[6]。对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入的推荐量见本期《维生素D及其类似物临床应用共识》。维生素D缺乏治疗策略见表 3。
| 美国医学研究所推荐* | 内分泌学会指南推荐#(推荐有维生素D缺乏症风险的个体) | 2013年中国营养学会 | ||||||||
| 不同阶段 | 充足摄入量(IU/d) | EAR(IU/d) | RDA(IU/d) | 可耐受最高摄入量(IU/d) | 每日需要量(IU/d) | 可耐受最高摄入量(IU/d) | 推荐摄入量(μg/d) | 可耐受最高摄入量(μg/d) | ||
| 婴儿(月) | ||||||||||
| 0~6 | 400(10 μg) | - | - | 1 000(25 μg) | 400~1 000 | 2 000 | 10 | 20 | ||
| 6~12 | 400(10 μg) | - | - | 1 500(38 μg) | 400~1 000 | 2 000 | 10 | 20 | ||
| 儿童(岁) | ||||||||||
| 1~3 | - | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 2 500(63 μg) | 600~1 000 | 4 000 | 10 | 20 | ||
| 4~8 | - | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 3 000(75 μg) | 600~1 000 | 4 000 | 10 | 3045(7~8岁) | ||
| 成人(岁) | ||||||||||
| 9~18 | - | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 600~1 000 | 4 000 | 10 | 45(9~10岁) 50(11~13岁) |
||
| 19~70 | - | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 1 500~2 000 | 10 000 | 10(＞65岁) | 50 | ||
| > 70 | - | 400(10 μg) | 800(20 μg) | 4 000(100 μg) | 1 500~2 000 | 10 000 | 15 | 50 | ||
| 孕妇(岁) | ||||||||||
| 14~18 | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 600~1 000 | 4 000 | 10 | 50 | |||
| 19~50 | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 1 500~2000 | 10 000 | 10 | 50 | |||
| 哺乳期(岁) | ||||||||||
| 14~18 | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 600~1 000 | 4 000 | 10 | 50 | |||
| 19~50 | 400(10 μg) | 600(15 μg) | 4 000(100 μg) | 1 500~2 000 | 10 000 | 10 | 50 | |||
| EAR：估计平均需求量；RDA：推荐膳食摄入量; *基于健康人的推荐摄入量; #基于存在维生素D缺乏风险的患者; 维生素D 1 μg=40 IU | ||||||||||
| 年龄/并发症 | 补充治疗方案 |
| 0~1岁 | 补充维生素D2或维生素D3 2 000 IU/d或50 000 IU/周，持续时间6周，使血25OHD浓度达到30 μg/L以上, 然后继续予400~1 000 IU/d维持治疗 |
| 1~18岁 | 补充维生素D2或维生素D3 2 000 IU/d或50 000 IU/周，持续时间至少6周，使血25OHD浓度达到30 μg/L以上, 然后予600~1 000 IU/d维持治疗 |
| 18岁以上成人 | 补充维生素D2或维生素D3 6 000 IU/d或50 000 IU/周，持续时间8周，使血25OHD浓度达到30 μg/L以上, 然后继续予1 500~2 000 IU/d维持治疗 |
| 肥胖，吸收不良，或使用了影响维生素D代谢的药物 | 补充维生素D需2~3倍剂量，至少6 000~10 000 IU/d，使血25OHD浓度达到30 μg/L以上, 然后予3 000~6 000 IU/d维持治疗 |
| 肾外生产的1, 25(OH)2D | 补充治疗后，血25OHD浓度达到20~30 μg/L，对高钙血症的一系列监控调节以减轻高钙血症，高钙尿症通常发生在血25OHD浓度高于30 μg/L情况下 |
通常每天补充维生素D大于5万IU可将25OHD升高至150 μg/L(374 nmol/L)并导致高钙和高磷血症[9-10]。在防治维生素D缺乏的同时应避免维生素D中毒。若过度补充维生素D，超过机体的调节能力，会导致血1, 25(OH)2D3过度升高，引起肠钙吸收增加，骨钙释放增加，出现高钙血症，轻者或早期可表现为低热、烦躁、厌食、恶心、呕吐、腹泻，重者或晚期可出现高热、多尿、少尿、脱水、嗜睡、昏迷、抽搐等高钙血症症状。严重者，可因高钙血症导致软组织钙沉积和肾衰竭而致死，除血钙、尿钙升高外，还可出现尿蛋白、血尿或肌酐和尿素氮升高等肾损伤表现。此外，X线可表现为长骨临时钙化带过度钙化，密度增高，骨皮质增厚，其他组织器官可出现异位钙化灶。因此，高钙血症和高尿钙症是诊断维生素D中毒的重要线索。
维生素D中毒治疗立即停用维生素D，处理高钙血症，限制钙摄入，充分水化的同时可予袢利尿剂促进钙的排泄。另可应用糖皮质激素(如强的松)抑制肠道对钙的吸收，降钙素抑制骨钙释放。除了少数严重患者有不可逆的肾损伤外，维生素D中毒预后大多良好[11]。
| [1] | 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学会. 原发性骨质疏松症诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017, 10: 413–443. DOI:10.3969/j.issn.1674-2591.2017.05.002 |
| [2] | Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis-2016[J]. Endocr Pract, 2016, 22: 1–42. |
| [3] | Aspray TJ, Bowring C, Fraser W, et al. National Osteoporosis Society. National Osteoporosis Society vitamin D Guideline Summary[J]. Age Ageing, 2014, 43: 592–595. DOI:10.1093/ageing/afu093 |
| [4] | Douard V, Asgerally A, Sabbagh Y, et al. Dietary fructose inhibits intestinal calcium absorption and induces vitamin D insufficiency in CKD[J]. J Am Soc Nephrol, 2010, 21: 261–271. DOI:10.1681/ASN.2009080795 |
| [5] | Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease[J]. Am J Clin Nutr, 2004, 80: 1678S–1688S. DOI:10.1093/ajcn/80.6.1678S |
| [6] | Balk SJ. Ultraviolet radiation:a hazard to children and adolescents[J]. Pediatrics, 2011, 127: 791–817. DOI:10.1542/peds.2010-3502 |
| [7] | Tripkovic L, Lambert H, Hart K, et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status:a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Clin Nutr, 2012, 95: 1357–1364. DOI:10.3945/ajcn.111.031070 |
| [8] | 程义勇. 《中国居民膳食营养素参考摄入量》2013修订版简介[J]. 营养学报, 2014, 36: 313–317. |
| [9] | Pornpoj P, Michael FH. Vitamin D supplementation:guidelines and evidence for subclinical deficiency[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28: 139–150. DOI:10.1097/MOG.0b013e32835004dc |
| [10] | Michael FH. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med, 2007, 357: 266–281. DOI:10.1056/NEJMra070553 |
| [11] | 仰曙芬. 维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议[J]. 中国儿童保健杂志, 2015, 23: 680–683. DOI:10.11852/zgetbjzz2015-23-07-03 |
| (收稿日期：2018-01-09) |