糖皮质激素(glucocorticoid,GC)在许多炎性疾病的治疗中扮演着很重要的角色。尽管GC的使用会带来明显的不良反应,包括骨量丢失和骨折,但仍有约1%美国人口长期接受GC治疗[1],其中10%以上长期接受GC治疗的患者诊断骨折,30%~40%有椎体骨折的影像学证据[2-3]。糖皮质激素诱导的骨质疏松(glucocorti-coid-induced osteoporosis,GIOP)越来越受到广大医生的重视。近年来对GIOP的认识、如何评价其骨折风险、药物治疗干预时机以及药物治疗随访等都有了不断深入的认识,如钙剂及维生素D作为GIOP的基础药物等[4]。在此基础上,2017年8月,美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)发布了最新的GIOP防治共识,这是对2001年及2010年GIOP防治共识的更新和修正,为临床工作提供了更为细致的诊疗思路。以下为2017年最新GIOP共识的亮点。
防治人群划分更为细致2010年GIOP共识中,以绝经期前后女性和男性50岁为划分点,提出对绝经后女性和50岁以上男性,应该综合评价未来出现骨折风险低、中、高3种危险度。针对不同危险度患者的防治建议不同。对于育龄期女性(无怀孕)和50岁以下男性,根据有无脆性骨折史进行分类干预;对于中危和高危患者,推荐使用双膦酸盐治疗[5]。但是对于长期GC治疗的患者,在骨质疏松药物治疗周期结束,或治疗期间出现骨折等情况,未做详细说明。
2017年最新GIOP共识中,将防治人群划分为年龄≥40岁成人,年龄<40岁成人以及特殊人群。对于中危和高危骨折成人患者,推荐口服双膦酸盐为首选治疗;低危患者仅以钙剂和维生素D基础治疗(图 1)。
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| 图 1 糖皮质激素治疗时成人初始骨质疏松药物治疗方案 Figure 1 Initial pharmacologic treatment for adults with GC administration Gc:糖皮质激素;BMD:骨密度;FRAX:骨折风险评估工具;推荐钙剂每天1 000~1 200 mg,维生素D每天600~800 IU(血清水平≥20 μg/L); 生活方式改善包括:平衡饮食,保持体质量在推荐范围,戒烟,规律的身体负重和坚持锻炼,限制摄入每天1~2种乙醇饮料的酒量; 超大剂量糖皮质激素治疗的定义是每天30 mg及以上泼尼松龙和在过去1年中累计剂量在5 g以上; 糖皮质激素应用剂量调整(FRAX):当糖皮质激素用量>7.5 mg/d,则FRAX主要骨质疏松性骨折增加风险乘以1.15系数,髋部骨折风险乘以1.2系数(例如,髋部骨折风险FRAX评估为2.0%,则在糖皮质激素骨质疏松患者为2.0%×1.2=2.4%) |
对于年龄≥40岁成人增加了随访治疗,内容如下:(1)持续GC治疗伴口服双膦酸盐≥18个月出现骨折或者明显的骨量丢失(≥10%/年)者:联合其他作用机制抗骨质疏松药物(特立帕肽或狄诺塞麦;或如果治疗失败是因为药物吸收差或服药依从性差则考虑静脉双膦酸盐制剂)。(2)已完成5年口服双膦酸盐治疗,同时仍接受GC治疗并且被评估为中到高度骨折风险的患者:继续积极治疗(超过5年口服双膦酸盐;或因为服药依从性或吸收原因可以换为静脉注射双膦酸盐;或换成其他作用机制抗骨质疏松药物)。(3)正在服用一种抗骨质疏松药物及钙剂+维生素D,同时继续接受GC并且被评估为低骨折风险的患者:停止抗骨质疏松药物,仅用钙剂+维生素D治疗。(4)正在服用一种抗骨质疏松药物及钙剂+维生素D,同时已经停止GC治疗,评估骨折风险为中到高的患者:完成5年完整的抗骨质疏松治疗。
增加了对于特殊人群的治疗推荐:(1)器官移植持续GC治疗的成人,肾小球率过滤≥30 mL/min, 没有代谢性骨病的证据:根据成人推荐进行治疗。(2)4~17岁儿童GC治疗≥3个月:每天摄入钙剂1 000 mg,维生素D 600 IU和生活方式的改善。(3)4~17岁儿童伴有骨质疏松骨折仍每天接受糖皮质激素≥0.1 mg/kg超过3个月,采用钙剂+维生素D联合口服双膦酸盐。
骨折风险评估的深入认识 骨折风险评估工具的再认识随着对GIOP的重视,骨密度(bone mineral density,BMD)不再被认为是GIOP唯一判断骨折风险的指标。2008年,国际骨质疏松基金会(National Osteoporosis Foundation, NOF)提出了骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool, FRAX)[6],评估未来10年骨折绝对风险(适用于绝经期后女性和50岁以上男性)。该工具在年龄、性别、体质量和身高的基础上,加入了既往骨折史、父母髋骨骨折史、是否吸烟、服用激素量、是否患类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、是否存在继发性骨质疏松、每天饮酒量以及股骨颈BMD,通过对上述总共12项指标进行综合评价,计算出骨折的相对危险度。2010年ACR的GIOP共识提出了对绝经期后女性和50岁以上男性,根据FRAX评分将GIOP患者分为低、中、高3种危险度。此后,在不断实践的基础上,发现激素用量在2.5~7.5 mg/d时,FRAX评分可以较为准确的反映骨折风险; 而当激素用量>7.5 mg/d时,FRAX评分不能准确反映实际的骨折风险。
因此2017年ACR提出了FRAX激素调节的概念,即当激素用量>7.5 mg/d,则FRAX主要骨质疏松性骨折增加风险乘以1.15系数,髋部骨折风险乘以1.2系数[7](例如,髋部骨折风险FRAX评估为2%,则在糖皮质激素骨质疏松患者为2%×1.2=2.4%)。
骨折风险再评估概念的提出2017年GIOP共识提出了对骨折风险的再次评估。对于所有进行GC治疗的患者,每12个月进行一次临床骨折风险的再次评估。其内容包括GC应用细节(剂量,持续时间和伴随用药),跌倒、骨折、脆性骨折,其他骨质疏松危险因素[营养不良,明显的体质量下降或低体质量,性腺功能减退,继发性甲状旁腺功能亢进,甲状腺疾病,髋部骨折家族史,每天相当于3单位的乙醇量(欧洲常用乙醇剂量单位,例如250 mL浓度为12%红酒的乙醇量相当于3单位乙醇量),吸烟史]和其他临床并发症。体格检查包括:体质量,身高(脱鞋测量),肌力,评估其他临床未诊断的骨折(脊柱压痛、畸形、骨盆最上部与最下部肋骨之间的距离缩短)。
对年龄≥40岁患者,已完成5年骨质疏松药物治疗;超大剂量GC治疗(泼尼松≥30 mg/d和在过去1年中累计量>5 g);在抗骨质疏松治疗至少18个月有骨质疏松性骨折史;用药依从性差或吸收差等每2~3年检测BMD。对于从未接受骨质疏松药物治疗者:每1~3年进行FRAX评估和BMD测定(如果接受超大剂量GC或有骨质疏松性骨折史则尽早进行BMD检测)。
对年龄<40岁患者,之前有骨质疏松骨折史;髋部或者椎体的BMD Z值<-3;快速的骨丢失(髋部或椎体1年>10%);超大剂量GC治疗等,每2~3年进行BMD测定。对骨折风险的再评估,有利于更加有效的预防骨折再发生。
2017年8月ACR推出的GIOP防治共识总结了近年来在GIOP研究领域的最新进展,在药物治疗方面,进一步肯定了口服双膦酸盐的治疗作用,肯定了钙剂和维生素D作为基础治疗的重要性。对FRAX评分系统根据GC用量进行系数修正,对特殊人群的GIOP治疗给出推荐。对GIOP患者的骨折风险再评估给出客观的指标,指引临床医生对于GIOP患者进行随访治疗,为临床工作中对GIOP的预防和治疗提供了更加细致和更合理的依据。
| [1] | Fard L, Petersen I, Nazareth I. Monitoring of patients on long-term glucocorticoid therapy:a population-based cohort study[J]. Medicine(Baltimore), 2015, 94: e647. |
| [2] | Curtis J, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use[J]. Arthritis Rheum, 2006, 55: 420–426. DOI:10.1002/(ISSN)1529-0131 |
| [3] | Angeli A, Guglielmi G, Dovio A, et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy:a cross-sectional outpatient study[J]. Bone, 2006, 39: 253–259. DOI:10.1016/j.bone.2006.02.005 |
| [4] | Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine:what clinicians need to know[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 53–58. DOI:10.1210/jc.2010-2704 |
| [5] | Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. American College of Rheumatology 2010 recommend-ations for prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporsis[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62: 1515–1526. DOI:10.1002/acr.20295 |
| [6] | Kanish JA, Oden A, Johansson H, et al. FRAX and its applications to clinical practice[J]. Bone, 2009, 44: 734–743. DOI:10.1016/j.bone.2009.01.373 |
| [7] | Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids[J]. Osteoporos Int, 2011, 22: 809–816. DOI:10.1007/s00198-010-1524-7 |
| (收稿日期:2017-08-28) |