矿物质和骨异常(mineral and bone disorder，MBD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的常见并发症，表现为矿物质代谢紊乱、骨骼病变和/或血管或软组织钙化的一组临床症候群，不仅严重影响CKD患者的生活质量，且与骨折、心血管事件及死亡等密切相关。

维生素D代谢异常在CKD-MBD发生机制中起着至关重要的作用。维生素D减少及矿物质和骨代谢异常可发生于慢性肾脏病的早期，并且贯穿于肾功能进行性减退的全过程，与疾病发病率和患者病死率增加密切相关。合理应用活性维生素D可有效治疗CKD-MBD，改善慢性肾脏病患者的生存质量，降低病死率。

继发性甲状旁腺功能亢进症的发生机制

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)既是CKD-MBD的常见表现形式和重要组成部分，又是CKD-MBD发生、发展的重要原因。它表现为甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)异常升高和/或甲状旁腺增生，可引起钙、磷代谢紊乱、骨病和血管钙化，是CKD进展及死亡的独立危险因素。SHPT的发生机制较为复杂，多种因素参与其中：(1)1，25双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)₂D]缺乏：肾脏是1，25(OH)₂D合成的主要场所，随着CKD患者肾功能的减退，肾实质减少，其1α羟化酶含量减少或活性下降，使25羟维生素D(25 dihydroxyvitamin D，25OHD)向1，25(OH)₂D的转化发生障碍，1，25(OH)₂D的合成减少，血1，25(OH)₂D水平下降，从而对甲状旁腺细胞的抑制作用减弱，PTH合成增加；(2)低钙血症：CKD患者1，25(OH)₂D水平下降，可减少肠道钙的吸收，引起低钙血症，后者则刺激PTH分泌增加；(3)高磷血症：既可直接刺激PTH合成，又可通过抑制1α羟化酶活性减少1，25(OH)₂D的合成，以及引起低钙血症，间接地促进PTH合成和分泌增加；(4)成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)升高：FGF23可抑制1α羟化酶，使肾脏1，25(OH)₂D合成减少。此外，FGF23可刺激24羟化酶，使1，25(OH)₂D转化为1，24，25(OH)₃D，即促进1，25(OH)₂D降解，从而使PTH合成增加，甲状旁腺细胞增生，发生SHPT。随着肾功能下降，SHPT发生率进行性升高，程度进行性加重，进而可致骨骼病变和转换异常、矿物质(如钙、磷等)代谢异常和心血管钙化等。由上可见，维生素D的代谢异常是SHPT乃至CKD-MBD发生、发展的重要因素。

活性维生素D在CKD-MBD的应用

异常升高的全段甲状旁腺素(intact para-thyroid hormone，iPTH)与矿物质代谢紊乱、CKD发病率和病死率增加密切相关，因此防治CKD继发性甲状旁腺功能亢进是CKD-MBD管理的重要环节。数十年来，活性维生素D(包括骨化三醇或其类似物)主要用于控制异常升高的iPTH水平，是治疗CKD继发性甲状旁腺功能亢进症的基础药物。CKD-MBD患者的钙、磷和iPTH三者之间关系复杂且相互影响，针对单一指标的临床干预往往对其他指标可能产生影响^[1]，因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH等的变化，并综合考虑，尽可能使钙、磷和PTH水平均能达到目标范围^[2]。

目前，常用于CKD-MBD的活性维生素D主要有骨化三醇或其类似物(如帕立骨化醇、度骨化醇和阿法骨化醇等)。当应用骨化三醇或维生素D类似物时，应使血iPTH、钙、磷维持在目标范围。但需要指出的是，到目前为止，由于缺乏针对临床硬终点事件(如住院、骨折、心血管事件、死亡)的随机对照研究(randomized control trial，RCT)，CKD 3~5期非透析患者理想的iPTH水平尚不清楚，需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估。CKD 5D期(即5期且已透析)患者的iPTH水平应维持于正常值上限的2~9倍；CKD 3~5D患者，将升高的血磷降至接近正常范围；成年患者应避免高钙血症；少年儿童，宜将血钙控制在与年龄相符的正常范围^[2]。

2017年更新的改善肾脏病全球预后(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)组织关于CKD-MBD指南^[2]指出，对CKD 3~5期非透析患者，考虑到iPTH轻中度升高可能是机体适度的适应性反应，对iPTH水平轻中度升高者，不常规使用骨化三醇或维生素D类似物，而应积极控制可调节因素(如高磷血症、低钙血症、高磷饮食和维生素D缺乏等)。但是，对CKD 4~5期非透析患者，当发生严重而进行性SHPT时，仍可应用骨化三醇或维生素D类似物。对于儿童患者，考虑到骨骼生长和身体发育的需要，则可使用活性维生素D使血钙水平维持在与年龄相符的正常范围。

2009年关于CKD-MBD的指南曾建议，对于CKD 3~5期非透析iPTH升高患者，在纠正可调节因素后，iPTH仍然高于正常值上限者，则可使用骨化三醇或维生素D类似物降低iPTH水平^[3]。需要指出的是，以往的研究终点事件多为生化指标或骨组织形态学的改变，缺少对临床硬终点事件(如住院、骨折、心血管事件、死亡)进行评估的RCT研究，所以该建议的证据质量级别较低。2009年后，新的RCT研究结果显示，活性维生素D虽然可有效降低PTH，但对心血管事件无益，且可增加高钙血症的风险。此证据主要来源于以下两项双盲随机对照研究。PRIMO研究中，Thadhani等^[4]将227例CKD 3~4期，伴轻中度左室肥厚，PTH轻中度(5.3~31.8 pmol/L)升高的患者分别纳入帕立骨化醇治疗组(n=115)和安慰剂组(n=112)，治疗前平均iPTH值约为正常值高限的1.5倍。随访48周，结果显示，与安慰剂组比较，帕立骨化醇组PTH水平显著下降，但患者左心室质量指数及功能并无明显改善，血钙却明显升高，高钙血症发生率为22.6%(安慰剂组为0.9%)。此外，OPERA研究将60例CKD 3~5期，伴左室肥厚和PTH≥5.83 pmol/L的非透析患者纳入帕立骨化醇组(n=30)和安慰剂组(n=30)，治疗前平均PTH值约为正常值高限的2倍^[5]。治疗后52周后，帕立骨化醇组患者左心室质量指数和功能并未改善，而高钙血症发生率明显增加。鉴于近期有关维生素D类似物的RCT研究无法证明其在临床预后中的获益，却可增加高钙血症的风险，加之PTH水平轻中度升高被认为可能是机体的适应性反应^[6]，故2017新版指南认为，对CKD 3~5期非透析患者，骨化三醇或维生素D类似物被用于降低轻中度升高的PTH水平可能是不恰当的，其仅适用于CKD 4~5期重度或进展性的继发性甲状旁腺功能亢进^[2]。

需要注意的是，与骨化三醇相比，其他活性维生素D在降低PTH(即疗效)和引起高钙血症(即不良反应)方面并无明显差别^[7-8]

对CKD 5D期患者，如果iPTH水平升高超出目标范围，建议开始小剂量使用活性维生素D(如骨化三醇0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇0.25~1.0 μg/d或帕立骨化醇0.25~1.0 μg/d)，或者增加活性性维生素D剂量(增加原剂量的25%~50%)，使iPTH维持在目标范围。相反，如果iPTH水平低于目标范围，则活性性维生素D应减量(减少原剂量的25%~50%)或停用。需要注意的是，即使在目标范围内，当iPTH进行性升高或降低时，亦需要调整活性维生素D的剂量，或者开始使用或停用活性维生素D(方法同前)。

CKD 3~5期非透析患者，若需要使用活性维生素D，建议首次使用活性维生素D时宜从小剂量开始(如骨化三醇0.25 μg/d，阿法骨化醇0.25 μg/d或帕立骨化醇1.0 μg/d)，并根据iPTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。

对于儿童CKD患者，前瞻性队列研究表明，iPTH水平升高可降低皮质骨骨密度(bone mineral density，BMD)Z值^[9]，促进透析儿童患者的冠状动脉钙化^[10-11]。使用活性维生素D可改善骨病，较少引起高钙血症^[12]。考虑到iPTH升高与骨矿化障碍和血管钙化密切相关，儿童CKD继发性甲状旁腺功能亢进患者应给予骨化三醇或其类似物治疗^[2]。

活性维生素D应于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药，以尽可能减少高钙血症的发生；并根据iPTH、血清钙、磷水平对活性维生素D进行剂量调整(方法同前)。活性维生素D治疗前后应定期监测患者血钙、磷水平：(1)CKD 3~5期非透析患者，开始使用活性维生素D的前3个月至少每月监测1次，以后每3个月1次。iPTH水平监测在开始使用前6个月至少每3个月1次，以后每3个月1次。(2) CKD 5D期初始或大剂量使用活性维生素D患者，建议第1个月至少每2周监测l次血钙、磷，以后每个月1次。iPTH水平每个月监测1次至少持续3个月，以后每3个月1次。(3)如果iPTH水平低于正常上限的2倍，或出现高钙、高磷血症时，建议减量或停用活性维生素D及其类似物。

总之，由于PRIMO^[4]和OPERA^[5]研究未能证明临床相关预后的获益，但可增加高钙血症风险，因此对CKD 3~5期非透析SHPT患者，不宜常规使用活性维生素D。需要注意的是，PRIMO和OPERA研究中受试者PTH水平仅轻中度升高，因此对进行性或重度继发性甲状旁腺功能亢进症，仍可考虑使用骨化三醇或维生素D类似物。此外，由于缺少关于临床预后硬终点(如心血管事件或死亡)的RCT研究，CKD 3~5期非透析患者理想的PTH水平尚不清楚，加之活性维生素D的使用可能会引起高钙、高磷和高FGF23血症等不良反应，因此，即使针对严重进行性的继发性甲状旁腺功能亢进症，使用活性维生素D时，宜从小剂量开始，然后根据治疗反应(即PTH的变化)调整其剂量，避免高钙血症或其不良反应的发生。

活性维生素D与CKD骨质疏松 CKD-MBD患者BMD测定的意义

目前认为，CKD 3~5D期患者，对存在CKD-MBD伴或不伴骨质疏松风险者，如果BMD测定可能影响到治疗决策，则建议患者行BMD测定，并评估骨折风险。

已有研究表明，CKD 3~5D患者的骨折发生率明显高于普通人群，而且髋部骨折与发病率及病死率有关。2009年以前，没有证据显示BMD的变化可以预测CKD患者的骨折风险和肾性骨营养不良类型，故2009版指南推荐，CKD 3~5D期患者不常规进行BMD检测。但2009年后，多项前瞻性队列研究表明，虽然BMD的高低仍无法预测肾性骨营养不良的类型，但是低BMD可以较好地预测CKD 3~5D期患者的骨折风险。其中，来自日本的一项纳入485例血液透析患者的研究显示，髋部、股骨颈和桡骨远端1/3处BMD的变化均可较好地预测骨折事件^[13]。此外，另一项研究纳入131例CKD 3~5期非透析患者，随访两年。结果显示，髋部、腰椎、桡骨末端和桡骨远端1/3处BMD的变化与骨折事件密切相关^[14]。故2017年版指南强调了BMD测定在CKD-MBD中的作用，即病情需要时，CKD患者应进行BMD测定。

活性维生素D在CKD骨质疏松中的应用

CKD患者如果并发骨质疏松和/或高骨折风险，药物治疗时除应用双膦酸盐和/或其他药物外，还可考虑使用骨化三醇或维生素D类似物，但需结合CKD的分期，同时综合考虑钙、磷和PTH水平：(1)CKD 1~2期患者，并发骨质疏松和/或高骨折风险，可参照普通人群的治疗方案，在补充钙剂的基础上，补充骨化三醇或维生素D类似物；(2)CKD 3~5期非透析患者发生CKD-MBD生化异常并发低BMD和/或高骨折风险时，如果iPTH水平在正常范围，应参照骨活检结果决定是否补充活性维生素D；(3)CKD 3~5期非透析患者发生CKD-MBD生化异常并发低BMD和/或高骨折风险时，如果iPTH进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D；(4)CKD 5D期伴低BMD和/或高骨折风险患者，可参照活性维生素D在CKD-MBD的使用方法^[2-3]。