原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是因甲状旁腺组织原发病变所致甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌过多以致钙磷代谢异常为主要特征的一组临床症候群。以往该病主要是在出现临床症状后就诊，随着血钙成为常规检查项目，无症状PHPT比例增加，PHPT的患病率及年发病率也较前显著增加[1-2]。随着血PTH检测的普及，尤其是在骨软化、骨质疏松、骨量下降、骨折和肾结石的人群中，发现了一个特殊类型，即血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症(normocalcemic PHPT，NPHPT)。但关于该病的流行病学、发病机制、自然进程和转归尚不清楚，目前尚存争议。本文就其相关研究做一综述。
NPHPT的诊断NPHPT的定义在2008年第3次国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进症研讨会上首次得到公认[3]，是指在除外继发因素的基础上，血PTH水平升高同时经血白蛋白调整的总钙及离子钙水平持续正常。
离子钙检测NPHPT的诊断强调血总钙及离子钙水平均持续正常。有研究提出血离子钙较血总钙能更灵敏地反映甲状旁腺功能和骨代谢状况[4]，且有研究发现，部分诊断为NPHPT的患者，在其血总钙正常的情况下会有血离子钙的升高，若不检测离子钙会造成诊断假阳性[5-6]。
PTH检测目前应用较为广泛的PTH检测方法为第2代免疫放射分析技术，该技术不仅可检测有生物活性的PTH1-84，也可检测其代谢产物中大的羧基端片段，如PTH7-84,而第3代检测技术能够只检测PTH1-84。Tachibana等[7]认为，如果甲状旁腺腺瘤患者产生的只是PTH7-84，尽管血PTH明显增高，也应诊断为无功能甲状旁腺腺瘤，而不是NPHPT。Silverberg等[8]的研究结果显示，第3代PTH检测技术较前相比提高了PHPT诊断的敏感度，而Carnevale[9]和Boudou等[10]则认为第2代与第3代PTH检测技术在诊断PHPT敏感度方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。
此外，Jin等[11]建立了一个列线图用于PHPT(尤其是合并维生素D缺乏时)的诊断，测定患者PTH、血总钙(serum total calcium，SCa)及25羟维生素D(25 hydroxyl vitamin D，25OHD)水平，应用以下方程计算每个受试者预期PTH正常上限值(PTHmax)：PTHmax(pg/mL)=120-[6×SCa(mg/dL)]-[1/2×25OHD(ng/mL)]+[1/4×年龄(岁)]。在477例手术病理证实为PHPT的患者中进行验证，结果显示：(1)若患者实测血PTH水平大于PTHmax，即可诊断为PHPT：若同时血钙高于正常上限，则为高钙血症的PHPT(hypercalcemic PHPT，HC-PHPT)；若同时血钙低于正常上限，无论维生素D水平如何，则应诊断为NPHPT；(2)若实测PTH小于PTHmax，且维生素D水平低于正常，则提示为继发于维生素D缺乏的甲状旁腺功能亢进。应用该公式在诊断HC-PHPT和NPHPT时的准确性分别为98%和96%。Jin等[11]提出应用该公式可预测HC-PHPT和NPHPT，且在维生素D缺乏的情况下可将原发和继发性甲状旁腺功能亢进相鉴别，缩短了补充维生素D来证实原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的时间，可更早诊断并提早干预NPHPT，但此公式仍需要大样本病例的验证。
诊断NPHPT，需除外引起继发性甲状旁腺功能亢进的因素维生素D缺乏：维生素D缺乏为继发性甲状旁腺功能亢进最常见的原因，故在诊断NPHPT时应首先除外。但对于那些血钙正常、PTH升高的患者，不能单纯因血25OHD水平低于正常而排除原发性甲状旁腺功能亢进。尚有部分NPHPT患者可合并维生素D缺乏。目前对于25OHD低于多少会引起PTH升高尚无公认的界值。包括美国内分泌协会在内的一些专业协会推荐的25OHD正常下限为30 pg/mL，且先前的一些研究证实当25OHD水平低于此值时血PTH水平开始升高[12-13]，但包括美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)在内的一些研究机构对此界值并不认同[14]。故目前不同的临床研究中血25OHD的参考范围也有所不同。
肌酐清除率降低：是指估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/min。有研究显示当eGFR＜60 mL/min时血PTH水平开始升高[15]；且近期Walker等[16]通过骨组织活检发现，当肌酐清除率＜60 mL/min时，反映骨重建的指标(如吸收陷窝面积百分数)显著增加[16]。故在诊断NPHPT时保证eGFR＞60 mL/min应该是合理的。
负荷试验：有报道钙负荷试验有助于原发性和继发性甲状旁腺功能亢进鉴别[17-20]。Hagag等[17]的口服钙(1 g元素钙)负荷试验显示，Product P(PTH谷值浓度×血钙峰值浓度)和Ratio R(PTH降低值/峰值血钙增高值)两个结果联合，能够有效鉴别NPHPT和继发性HPT，其敏感度为100%，特异度为87%。Zhao等[18]和Zhu等[19]的钙负荷试验[分别静脉输注元素钙4 mg/(kg·h)×2 h和3 mg/(kg·h)×2 h]结果表明，两者的PTH-IR(PTH抑制率=PTH基线-PTH最低值/PTH基线)分别为73%、71.26%时都能将PHPT和正常人相鉴别，前者的敏感度和特异度分别为95%和99.9%，后者的敏感度和特异度分别为89.3%、95.7%；此外，Zhu等[19]的试验表明PTH-IR为82.26%时能将轻度PHPT与轻度继发性HPT(血肌酐137~300 μmol/L)相鉴别，敏感度和特异度均可达100%。
其他：高钙尿症、胃肠吸收功能异常、其他代谢性骨病(如Pagets病)、肝病及未控制的甲状腺疾病等均可能干扰血PTH水平，其中，Eisner等[20]的研究表明可通过氢氯噻嗪试验鉴别表现为高钙尿症的PHPT和因肾泄漏致尿钙增加的继发性HPT。尚有一些药物可影响血PTH及血钙水平，如噻嗪类利尿剂、锂剂、双膦酸盐、抗癫痫药、雌激素等。在诊断NPHPT时应将这些继发因素考虑在内。
NPHPT流行病学研究关于NPHPT患病率的数据较少，大都来自进行骨代谢评估的特定群体。在3组绝经后女性的队列中，NPHPT患病率分别是0.6%、0.5%和6%[21-23]。在男性骨质疏松性骨折(osteoporotic fractures in men，MrOS)队列(65岁以上男性骨折风险研究)和达拉斯心脏研究(Dallas Heart Study，DHS)队列(18~65岁不同种族人群心血管疾病发生情况研究)中，NPHPT诊断率分别为0.4%和3.1%[24]。Vignali等[25]在一个北意大利的成人群体中，当选定均值的+2SD和+3SD为PTH上限时，NPHPT的患病率分别为0.44%和0.73%。其他研究中得出的NPHPT患病率为1.0%~16.7%不等。这些结果的差异在于所选定人群的年龄、性别、种族和诊断NPHPT的标准不同。因目标人群的差异，这些数据尚不能推广到普通人群。
NPHPT组织病理学研究有研究表明NPHPT是HC-PHPT的温和型，血PTH水平相对较低，但两者个体间病理组织类型相似[26-27]，大多为腺瘤(81%~100%)，其次为增生[26, 28-29]。尚有一些NPHPT的大体标本形态正常，但微观结构提示细胞功能活跃，例如有胞内细胞器、细胞膜复合物的增多和胞内脂肪的减少[30]。且有个例报道NPHPT病理类型为甲状旁腺癌[31-32]。
NPHPT发生机制关于NPHPT的发生机制，相关研究尚不明晰，有推论其为PHPT的变异型，但也有证据表明两者为不同发病机制下的不同疾病，可能的机制有以下几个方面。
靶器官PTH抵抗Maruani等[33]回顾性分析了178例PHPT患者，分为正常血钙组(n=34)和高钙血症组(n=144)，组间匹配年龄、性别和血PTH水平，NPHPT组较HC-PHPT组相比，肾磷阈较高，而空腹尿钙、肾小管钙重吸收率、1，25(OH)2D水平、骨转换指标在NPHPT组均更低，而血浆pH和碳酸氢根浓度、25OHD水平、血镁浓度、24 h尿钠在两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。故提示NPHPT患者可能存在靶器官如肾和骨对PTH作用的抵抗。且一些前瞻性研究表明NPHPT患者并不都进展为高钙血症。故有研究者认为NPHPT为原发性甲状旁腺功能亢进的“顿挫型”，NPHPT可能为另一种甲状旁腺功能亢进类型。
血磷对PTH的作用近年来也有用口服钙和口服蛋白胨(peptone，富含L氨基酸和磷)试验来试图阐述NPHPT的发生机制。Invernizzi等[34]的研究表明，在口服钙负荷试验中，血PTH在PHPT组稳定不变，而在NPHPT组15 min后和正常对照组60 min后均显著下降，后者提示血钙和甲状旁腺分泌的PTH之间的负反馈仍可能存在。在口服蛋白胨试验中，血PTH在PHPT组30 min后即显著升高，而在NPHPT组和正常对照组血PTH与各自基线比均无显著升高，PHPT组血PTH在试验开始30 min时即有高于NPHPT组的趋势，且在60 min时两者对比，差异有统计学意义(P＜0.05)；离子钙在PHPT组90 min后显著下降，在另两组中均在120 min时显著下降。说明NPHPT组与正常对照组对钙和蛋白胨负荷试验有相似的反应，这与PHPT组明显不同，作者推测NPHPT可能并不具有完全自主分泌PTH的功能，进而推测NPHPT和PHPT可能是不同机制介导下的不同疾病。若推测成立，手术对NPHPT可能并无益处。
在口服蛋白胨试验中，血PTH在PHPT组和NPHPT组30 min时均升高，血离子钙在PHPT组和NPHPT组分别在第90分钟和第120分钟后开始下降，两组中血磷在试验开始即呈上升趋势，且在60 min时与基线比有显著升高，说明血磷升高在血离子钙降低之前，故推测，血磷不通过血钙即对PTH分泌有直接或间接作用，或者作用途径较血钙更短。现有研究表明，在十二指肠和甲状旁腺上可能有磷受体位点[35-39]，故推断在PHPT患者中血磷可能独立于血离子钙而成为主要调控PTH活性的因素。这可能是空肠-甲状旁腺轴的上调或甲状旁腺上磷受体的上调所致，或两者兼有之。故作者推测血磷在部分甲状旁腺CasR缺失的PHPT中有升高PTH的作用。
雌激素的作用Silverberg等[40]对52例未手术的PHPT患者进行了10年随访，其中14例(27%)疾病进展，进展中的6例在随访中进入了绝经期。有报道血离子钙浓度在绝经后女性显著高于年轻女性，故推测雌激素缺乏可能在进展为PHPT中起一定作用。钙稳态的保持是通过肠钙吸收、骨钙释放和肾脏排泄来实现的。过多的PTH对于骨吸收的影响大于骨形成，目前有研究表明PHPT患者经雌激素替代治疗后其骨转换标志物水平降低，雌激素作用后的绝经后骨骼较非雌激素化的绝经后骨骼对PTH更加不敏感。Tachibana等[7]曾报道了1例51岁手术病理诊断为NPHPT的绝经前女性，生化检查结果提示其25OHD水平正常，尿钙排泄正常，故推测NPHPT可能是通过雌激素抑制骨钙的释放来实现血钙水平正常的。该推论也与PHPT的人口学特征一致，即发病高峰在绝经后10年内；但不能说明为何正常血钙的甲状旁腺功能亢进也见于绝经后雌激素缺乏的女性。
钙敏感受体钙敏感受体(calcium sensing receptor，CaSR)在一项PHPT、NPHPT和正常对照组甲状旁腺组织的免疫组织化学研究中，发现NPHPT组甲状旁腺组织中CaSR和PTH表达无明显减少，而同PHPT组一样有Cyclin D1的上调[30]。有报道在原发或继发性甲状旁腺功能亢进中会有CaSR的下调。Imanishi等[36]用一个PTH-Cyclin D1转基因小鼠作为人类甲状旁腺功能亢进动物模型，研究发现Cyclin D1过度表达可能会抑制甲状旁腺的CaSR表达，这可能是导致Ca-PTH调定点上调和甲状旁腺增生的机制。基于此，作者推测在NPHPT中，可能存在Cyclin D1和CaSR之间的作用紊乱，故CaSR表达无减少，借此维持正常的血钙水平。
NPHPT临床表现现有临床资料显示，NPHPT患者可无明显临床表现，但也有部分患者在血钙水平正常时即有靶器官损害的表现。
研究显示在37例诊断为NPHPT的患者中，最常见的临床表现是骨质疏松(占57%)，11%有脆性骨折，14%有肾结石[37]。另1个34例NPHPT的队列中，临床表现中最常见的为肾结石(35%)，其他依次是高钙尿症(18%)、骨质疏松(18%)和胆囊结石(6%)等[28]。Amaral等[38]的研究表明，NPHPT组和HC-PHPT组肾结石(18.2%vs.18.9%，P=0.937)和骨折发生率(15%vs.10.8%，P=0.726)，差异均无统计学意义；而NPHPT组桡骨远端骨密度(bone mineral density,BMD)高于HC-PHPT组(0.54±0.15vs.0.45 ± 0.18，P=0.046)；两组腰椎和股骨颈BMD比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。Lowe等[39]对NPHPT患者(37例)的研究表明，腰椎(38%)和髋部(34%)骨质疏松较桡骨远端1/3(22%)更常见，且BMD提示远端桡骨1/3皮质骨骨量下降程度轻于腰椎和髋部(T值：腰椎为-2.0±0.25，髋部为-1.84±0.18，桡骨远端1/3为-1.74±0.22)。而先前有研究表明HC-PHPT患者桡骨远端1/3皮质骨骨量下降较腰椎和股骨颈明显[40-41]。故推测可能是HC-PHPT患者的PTH对皮质骨的分解代谢作用强于NPHPT患者。
在代谢方面，与健康人群相比，Cakir等[42]和Temizkan等[43]的调查发现NPHPT患者与正常对照者在糖耐量和血脂水平方面，差异无统计学意义(P＞0.05)；而之前有研究认为NPHPT患者较正常对照组空腹血糖(5.29 mmol/Lvs.4.75 mmol/L，P=0.007)、极低密度脂蛋白(0.62 mmol/Lvs.0.528 mmol/L，P=0.032)、总三酰甘油(1.93 mmol/Lvs.1.72 mmol/L，P=0.007)等脂代谢水平相比，虽然差值很小，但差异有统计学意义(P＜0.05)[21]。Chen等[44]调查了NPHPT患者的血压水平，NPHPT组较正常对照组有更高的收缩压[(141.9±20.2) mmHg vs.(131.2±16.5)mmHg，P=0.041，1 mmHg=0.133 kPa]和舒张压[(85.2±12.4)mmHgvs.(76.8±10.3)mmHg，P=0.026]。另一方面，与高钙血症性PHPT相比，Tordjman等[45]的研究显示NPHPT组和HC-PHPT组高血压、高血脂、糖耐量异常和心脑血管疾病发生率相近。Bergenfelz等[26]研究数据表明，NPHPT组和HC-PHPT组空腹血糖、三酰甘油、胆固醇在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，但HC-PHPT组较NPHPT组收缩压水平更高，分别为(153±25)mmHgvs.(141±21)mmHg(P＜0.05)。
综上，NPHPT并非仅表现为实验室检查异常，虽然血钙水平正常，仍有很多患者有靶器官损害或代谢异常。
NPHPT自然进程有研究认为，NPHPT为经典PHPT的早期阶段，随着病程进展，会出现高钙血症。在Columbia大学的研究队列中(n=37)，患者平均年龄为(59±2)岁，95%为女性，16%的女性在绝经前期，随访4年后，22%最终发展为高钙血症的PHPT；其中基线血钙水平较高、年龄较大的患者更易进展为高钙血症，且该人群在纳入时已有低骨量、肾结石或骨折等不同形式的靶器官损害[37]。Silverberg等[46](n=22)和Lowe等[39](n=37)的研究结果与之接近，两组研究者对NPHPT患者的随访中发现分别有14%和19%进展为高钙血症，其纳入人群在基线时也有上述靶器官损害。与上述观察结果不同，Tordjman等[45]随访了20例未手术的NPHPT患者(4.1±3.2)年(1~13年)，均未进展为高钙血症，且PTH和尿钙水平保持稳定。在另外一项包含6例NPHPT绝经后女性患者的前瞻性研究中，随访1年未出现高钙血症和肾结石或骨折等并发症[23]。后两者的共同特点是纳入人群在基线时即无靶器官损害证据，因此考虑受试者选择偏倚会影响结果，尚需大规模的试验来进一步研究本病的自然进程及转归。
NPHPT治疗和随访大部分NPHPT患者为无症状的隐匿型，但部分NPHPT患者在后期会发展为高钙血症。且有一些因其他疾病而偶然诊断的患者，在诊断时即有靶器官损害，故提示该病可能需要干预。但因为对于该病发病机制、临床表现和转归认识尚不充分，目前对该病治疗尚无统一意见。
在并发靶器官损害的NPHPT患者中，小样本报道的可能有效的治疗方法类同于经典的PHPT，包括药物治疗和手术切除[46]。
药物治疗目的是减少NPHPT相关的靶器官损害，而不是期望血PTH水平达到正常。对于NPHPT可能有效的药物包括双膦酸盐类、拟钙剂。一些研究表明阿仑膦酸盐在HC-PHPT患者中可增加腰椎、髋部或股骨颈的BMD[47-49]，但其在NPHPT中的研究甚少。近来Cesareo等[50]对比了绝经后NPHPT患者用阿仑膦酸钠/维生素D3和单用维生素D3治疗1年后的BMD的变化，结果显示前者的腰椎、股骨颈和髋部BMD较后者对比显著增加(分别为腰椎：+4.7%和-1.6%；股骨颈：+2.6%和-1.7%；髋部：+4.0和-1.4%，均P=0.001)，第3、6、12个月时两组测得的血钙、尿钙和血PTH水平无明显变化。有报道拟钙剂在HC-PHPT中可降低血钙和血PTH，但对骨密度无明显影响[51-52]。Brardi等[53]在一项前瞻性研究发现西那卡塞应用在以肾结石为突出表现的HC-PHPT和NPHPT患者中可以减少肾结石的数量和体积，但未说明其对血钙、PTH和骨转换指标的影响。小样本短期研究显示雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬，在治疗HC-PHPT患者中有增加BMD、降低血钙和骨转换指标的作用[54-55]，但目前尚无研究来说明其在NPHPT患者中的有效性。
手术治疗方面，Koumakis等[56-57]发现伴骨质疏松的NPHPT患者，行甲状旁腺切除后1年，大约有一半患者BMD显著提高，且术前碱性磷酸酶水平升高超过中位数可作为预测BMD增加的指标。该结果证实了手术对于NPHPT患者的有效性，但对于NPHPT患者的手术时机目前尚无统一标准。
在随访方面，依据第4次国际无症状甲状旁腺功能亢进专家研讨会的指南，建议对NPHPT患者每年常规检测血钙和血PTH水平，每1~2年检测骨密度；对于进展为高钙血症者，建议按照经典甲状旁腺功能亢进处理；对于疾病出现进展者，如发生骨密度下降、骨折，出现肾结石或肾钙质沉着者，建议进行手术干预[58]。
小 结NPHPT近年来逐渐被关注，但目前关于该病发病机制、临床转归等的研究尚无定论。有研究认为其是经典甲状旁腺功能亢进的变异型，也有认为其是从发病机制上即与经典甲状旁腺功能亢进不同的另一种疾病[56-58]。部分NPHPT患者在血钙水平正常时即可有靶器官损害的表现，部分会在随访中出现高钙血症。已有的研究表明，阿仑膦酸盐、西那卡塞等药物治疗或有益处，且对于有明确靶器官损害或疾病出现进展者手术切除治疗也能获益。因目前对该病的认识有限，尚无针对NPHPT治疗的共识。尚须更多的研究来提高大家对该病的认识，制定合理的诊断策略和干预措施。
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| (收稿日期：2016-01-14) |