维生素D中毒可导致肾结石或肾脏钙质沉着、肾功能不全和高钙血症等相关临床表现，需积极扩容、利尿、降钙治疗，应引起临床医师重视。

病历摘要

患者，女性，57岁，因“手足抽搐10年，恶心、呕吐2月，发现血压高2天”于2016年3月就诊于北京协和医院。患者10年前行甲状腺全切术，术后病理为“甲状腺乳头状癌”。术后出现手足麻木、抽搐，查“血钙低”, 给予钙剂治疗。2006年于北京协和医院门诊查血钙1.97 mmol/L，甲状旁腺素 (parathyroid hormone, PTH) < 3.00 ng/L，诊断为“甲状旁腺功能减退症”，予钙尔奇D (每片含元素钙600 mg，普通维生素D 125 U)，每日1片或1.5片；骨化三醇0.25 μg，隔日1次；胆维丁乳每5 d 30万单位，患者手足麻木、抽搐缓解，每3个月监测血钙浓度，血钙维持在2.0~2.1 mmol/L，肾功能正常。患者还服用左甲状腺素钠 (优甲乐)，周一至周五150 μg/d，周六至周日125 μg/d。患者近两年未来就诊，未监测血、尿钙浓度及肾功能。2016年1月前患者出现纳差、恶心、呕吐，伴腹胀。2016年3月10日开始症状加重，出现多饮多尿。2016年3月14日前出现头晕，测血压170/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，2016年3月16日来诊。患者否认骨痛、骨折、尿中排石史。既往史：无特殊记载。个人史、家族史：无特殊记载。入院查体：血压150/100 mmHg，心率80次/min，窦性心律，甲状腺未及肿大，颈部未及肿大淋巴结，束臂加压实验 (-)，面神经叩击征 (-)，肾区叩痛 (-)。实验室检查：血常规，正细胞正色素性贫血；血钙 (calcium，Ca) 4.01 mmol/L，白蛋白 (albumin，ALB) 40 g/L，血磷 (phosphorus，P) 0.73 mmol/L，碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) 62 U/L，肌酐 (creatinine，Cr) 353 μmol/L，尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN) 11.96 mmol/L；血气：代谢性碱中毒；PTH < 3.00 ng/L，25羟维生素D (25-hydroxyvitamin D，25OHD) 367.9 mg/L，1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxy vitamin D，1, 25(OH)₂D]79.53 ng/L；甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸 (free triiodothyronine，FT3) 4.19 pmol/L，游离甲状腺素 (free thyroxine，FT4) 28.19 pmol/L，促甲状腺激素 (thyroid-stimulating hormone，TSH) 0.013 mU/L。肿瘤标志物均 (-)。抗核抗体、抗ENA抗体谱均 (-)(表 1)。超声显示双肾皮质回声增强，皮髓质分界尚清，双肾实质及集合管内数个点状强回声 (图 1)。肾血流图：肌酐清除率31.45 mL/min，右肾为17.83 mL/min，左肾为13.62 mL/min。胸腹盆CT未见占位性病变。

诊断：高钙危象，维生素D中毒，肾功能不全；甲状旁腺功能减退症，甲状腺乳头状癌术后。

治疗：立即停用钙剂及维生素D制剂；低钙饮食；给予水化、利尿 (呋塞米, 20 mg bid)、降钙素 (密盖息, 100 U q8h) 治疗。2016年3月18日后患者恶心、呕吐缓解，复查血钙2.56 mmol/L，Cr 296 μmol/L。2016年3月22日后停用降钙素，2016年3月28日血钙又升至3.05 mmol/L，再次开始降钙素治疗。此后间断使用降钙素，患者血钙波动于2.01~2.77 mmol/L，Cr 161~278 mmol/L。2016年9月22日后检查提示Ca 1.99 mmol/L，Cr 138 μmol/L，25OHD 167.0 mg/L。治疗过程中，血液生化指标监测情况详见图 2。左甲状腺素钠调整为100 μg qd，3个月后复查，FT3、FT4正常，TSH < 0.10 mU/L。

讨论

本例特点：中年女性，慢性病程，急性加重。患者甲状腺全切术后出现低钙血症及低PTH血症，提示甲状腺旁腺功能减退诊断明确。长期服用钙剂、维生素D制剂，血钙控制于正常低限，临床症状缓解。近2年未就诊，未监测生化指标，也未调药。近期出现高钙血症、肾脏钙化、肾功能损害等维生素D中毒临床表现。予以停用钙剂、维生素D制剂，并予水化、利尿及降钙素治疗，高钙血症逐渐缓解、肾功能好转。

本例患者长期服用钙剂及维生素D制剂治疗，但较长时间未评估病情，也未调整药物剂量，结果出现恶心、呕吐、多饮、多尿等消化道及泌尿系统症状，生化检查示血钙浓度大于3.5 mmol/L, 提示高钙危象，患者血总25OHD及1, 25(OH)₂D浓度明显升高，血肌酐水平高于正常，进一步检查排除肿瘤、结节病、甲状旁腺疾病等所致高钙血症的可能，因此提示维生素D中毒诊断明确。

维生素D中毒是罕见的内分泌急症，见于甲状腺功能减退、佝偻病、骨质疏松症和某些癌症等疾病，且长期服用维生素D制剂的患者^[1]。一方面，1, 25(OH)₂D可以直接与维生素D受体结合，促进肠钙吸收，导致高钙血症^[2]。25OHD可竞争结合维生素D结合蛋白，致血中游离1, 25(OH)₂D增多，肠道钙吸收增加^[3]；另一方面，高浓度的25OHD还可直接与维生素D受体结合，导致肠道钙吸收增多，同时25OHD也加快骨吸收，骨钙释放增加^[4-5]。可见，血清1, 25(OH)₂D与25OHD浓度增加，均与高钙血症密切相关。

维生素D中毒的急性表现主要由高钙血症引起，包括心血管系统 (血压升高、心律不齐等)、消化系统 (恶心、呕吐、便秘等)、泌尿系统 (多饮、多尿、急性肾功能损害等)、精神神经症状等。慢性表现包括肾结石或钙质沉着、血管和软组织钙化和慢性肾功能不全等。血液生化指标显示：高钙血症、血磷正常或升高、碱性磷酸酶正常或降低、25OHD升高、尿钙排泄增多，部分患者可出现肾功能不全等^[6]。健康人群中，血清总25OHD > 100 mg/L，提示高维生素D血症；血清总25OHD > 150 mg/L，应考虑维生素D中毒的可能^[6-8]。甲状腺功能减退患者出现维生素D中毒非常少见，老龄、存在基础肾脏疾病、有效血容量不足、服用导致eGFR降低的药物 (如ACEI、NSAIDs等)、妊娠等均为维生素D中毒的高危因素^[9-11]。甲状腺功能减退患者病情差异较大，导致维生素D中毒的药物剂量尚不清楚，提示药物中毒的血清25OHD浓度阈值也有待探索。因此，对于长期服用钙剂和维生素D制剂的甲状腺功能减退患者，应每3~6个月监测血尿钙浓度及肾功能，根据结果及时调整药量十分重要。

甲状腺功能减退患者出现高钙血症时，仍需进行高钙血症原因的鉴别诊断。Donovan等^[12]总结了138例甲状旁腺素相关蛋白导致的高钙血症，绝大部分由实体肿瘤所引起，肿瘤细胞分泌甲状旁腺素相关蛋白，导致骨吸收增加和肾脏钙重吸收增加，肿瘤骨转移导致骨质溶解，也诱发高钙血症。Donvan等^[13]还总结了101例维生素D介导的高钙血症，结节病是最常见病因，其次是血液系统恶性肿瘤和感染，机制是巨噬细胞和免疫细胞可表达1α羟化酶，导致25OHD向1, 25(OH)₂D转化增多，肠钙吸收增多，出现高钙血症。本例患者经过详细检查，未发现肿瘤、结节病、感染等引起高钙血症的相关证据，因此，外源性维生素D中毒是高钙血症的原因。

维生素D中毒的治疗目标是降低血钙，保护肾功能。具体措施包括：立即停用钙剂和维生素D制剂；低钙饮食；利尿 (袢利尿剂)；静脉输注0.9%氯化钠注射液增加尿钙排泄；降钙素及双膦酸盐降低骨吸收；必要时血液透析等^{[6, 14]}。本例患者停用钙剂与维生素D，并予充分水化、速尿治疗。由于降钙素可快速降低血钙，肾毒性小，本例患者接受了降钙素治疗，并根据血钙水平，调整降钙素剂量及使用间隔时间。经过综合治疗，患者血钙和血肌酐水平逐渐下降，肾功能逐渐好转 (图 2)。双膦酸盐可显著降低血钙水平，且作用时间长，然而，由于本患者肌酐清除率 < 35 mL/min，因此未给予双膦酸盐治疗^[15]。近年来，有报道对于难治性高钙血症患者 (包括恶性肿瘤或甲状旁腺癌相关的高钙血症)，可采用地诺单抗 (狄诺塞麦) 治疗，它通过RANKL/RANK/OPG通路抑制骨吸收，降低血钙，且在肾功能不全患者中也可使用^[16-17]，该药物能否用于治疗维生素D中毒所致高钙血症，尚未见报道。

另外，值得注意的是，活性维生素D与普通维生素D中毒不同，活性维生素D半衰期较短，作用消失快，停药后高钙血症很快得以纠正。普通维生素D为脂溶性，它在脂肪组织中的半衰期为2个月，在外周血半衰期约2周，普通维生素D中毒，停药后需要数月至半年时间，血钙才可能逐渐恢复正常，因此普通维生素D中毒患者，停药后需严密观察血钙、25OHD及肌酐水平长达数月，直至维生素D中毒彻底好转^[18]。

本文分析1例甲状腺功能减退并发普通维生素D中毒，引发高钙危象的患者，旨在了解普通维生素D中毒的临床表现、生化特点，分析维生素D中毒引起高钙血症的机制及鉴别诊断，关注维生素D中毒的治疗措施。提醒临床医生加强对长期服用维生素D制剂患者的教育，建议患者定期进行生化指标监测，调整药量，以避免维生素D中毒的发生。