原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT，以下简称甲旁亢)是一种常见的内分泌疾病，系甲状旁腺本身病变引起甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌增多，导致以高钙血症为主要特点的一组临床症候群。该病可发生于任何年龄，中年期好发，儿童期发病罕见。近年来，国内外研究对为数不多的儿童/青少年PHPT的病例进行了报道和总结，本文将从以下几个方面对此进行综述复习。

国外报道的儿童/青少年PHPT患病率为十万分之二至五^[1]，明显低于成人(1∶500~2 000)。总体来说，该病女性多见，尤其多见于绝经后女性，男女比约为1∶2.8；但儿童/青少年PHPT并未显示出明显的性别差异，男女性别比为1∶1.3~1.5^{[1, 2]}。Oltmann等^[3]的一项单中心回顾性研究显示，随年龄增加，PHPT的女性发病愈加明显，推测可能与性激素水平的变化有关。

PHPT的病理类型包括甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺多腺体增生(multiple gland hyperplasia disease，MGHD)、甲状旁腺腺癌。以往研究认为儿童PHPT多倾向于MGHD^[4]。而目前认为同成人PHPT一样，腺瘤是儿童和青少年PHPT的主要病理类型。

Belcher等^[2]总结了230例儿童/青少年PHPT患者(年龄＜20岁)的手术病理结果(已排除甲状旁腺腺癌)，结果显示，单侧腺瘤最常见，占 80%(184/230)，与成人类似(88.9%)^[5]；其次为MGHD，占16.5%(38/230)；双侧腺瘤仅占不到1%(2/230)。纳入的病例中，22例为MEN或家族性非MEN性PHPT，其中19例为MGHD(占家族性PHPT的86%，占所纳入总MGHD患者的50%)。因此，对于有家族史的儿童/青少年PHPT，应警惕MGHD，而对于散发性儿童/青少年PHPT，应考虑单侧腺瘤为主要病因。同样，Roizen等^[6]的Meta分析也发现青少年和成人PHPT的各病理类型比例类似。结合临床和影像学定位有助于术前病理类型的预测。

甲状旁腺腺癌无论在儿童PHPT还是在成人PHPT均为罕见类型，在总体人群中，西方国家报道发病率不足1%^{[5, 7, 8]}，而日本、印度等国家报道的发病率高达5%^[9]。

大多数PHPT为散发性，少数为家族性或某些遗传综合征的一部分，家族性/综合征性PHPT主要包括多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)1型、2A型和4型、甲旁亢-颌骨肿瘤综合征(hyperparathyroidism-jaw tumor，HPT-JT)、家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症(familial isolated primary hyperparathyroidism，FIHP)、新生儿甲状旁腺功能亢进症(neonatal hyperparathyroidism，NHPT)、新生儿重症甲状旁腺功能亢进症(neonatal severe hyperparathyroidism，NSHPT)、常染色体显性温和型甲状旁腺功能亢进症(autosomal dominant moderate hyperparathyroidism，ADMH)、家族性低尿钙性高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH)等。 在总体人群中，家族性PHPT占总PHPT的不足10%，多为单基因病变，常染色体显性遗传；具有发病年龄早、多腺体受累等特点。Kollars等^[1]总结的梅奥诊所收治的儿童/青少年PHPT中，家族性PHPT约占30%，提示儿童和青少年患者中应更加重视家族性PHPT的筛查。已证实的家族性/综合征性PHPT及其致病突变基因见表 1。

家族性PHPT中MEN-1最为常见，1970-2000年梅奥诊所收治的儿童/青少年PHPT中，MEN-1占多腺体增生的儿童/青少年PHPT患者的57%^[1]。MEN-1中PHPT外显率高达90%，发病也最早，其次为胰腺神经内分泌肿瘤(60%~70%)，以及垂体前叶肿瘤 (15%~42%)^[8]。MEN-1相关的 PHPT与散发性PHPT相比，临床症状相对隐匿，程度较轻。2012年MEN-1指南推荐，对于＜30岁的PHPT患者均应常规筛查MEN-1，对于多腺体增生的PHPT患者，无论何种年龄均应筛查MEN-1^{[10, 11]}。PHPT在MEN-2A中相对少见，仅有20%~30%的外显率，而甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤外显率较高，分别占90%和50%^[8]。

CDC73基因编码parafibromin蛋白，CDC73基因失活性突变常引起单侧甲状旁腺腺瘤，部分具有恶性倾向，表现为不典型腺瘤或甲状旁腺癌。约55%的CDC73基因突变见于HPT-JT，20%见于FIHPT^[12]。HPT-JT好发于青少年或成年早期，15%为甲状旁腺腺癌，显著高于其他家族性PHPT和散发性PHPT^[13]。因此，对于有阳性家族史、合并颌骨肿瘤或有恶性倾向的早发PHPT可进行CDC73基因筛查。

尿钙偏低或与高血钙不匹配的PHPT患者需除外FHH，FHH是由于钙敏感受体(CaSR)基因失活性突变引起靶器官细胞膜上的钙敏感受体对血钙不敏感而致病，通常无症状或症状较轻，无需手术治疗，因此临床上应与真正PHPT鉴别，可避免不必要的手术，尿Ca/Cr 清除率比值 ＜0.01 高度提示FHH。CaSR基因杂合突变常引起FHH，而该基因纯和突变则可引起新生儿重症甲状旁腺功能亢进症^[8]。

PHPT的临床表现可累及机体的多个系统，主要包括骨骼系统(骨痛、骨畸形)，泌尿系统(多尿、肾结石、肾钙化)，消化系统(纳差、恶心、呕吐、腹痛)等，少数患者还会有神经肌肉系统及精神、心理的异常表现。早期表现可能是非特异性的(如乏力、易疲劳、体质量减轻和食欲减退等)，尤其是儿童患者，导致不少儿童PHPT患者诊断延迟，国外文献报道的儿童/青少年PHPT平均确诊时间为病程的第1.0~4.7年^{[1, 14]}，国内报道的平均确诊时间为3.5年(范围0.5~41.0年)^[15]，部分患者曾被误诊为佝偻病、关节炎等^[16]。儿童/青少年PHPT一旦诊断，临床表现常较成人严重，诊断时常已发生靶器官损害如骨骼损害、肾结石和肾钙化、急性胰腺炎等。

近年来，无症状性PHPT已经成为欧美国家PHPT主要形式，约占80%。我国无症状性PHPT在成人中患病率也呈现逐年增加趋势，大多因血液常规生化检测和甲状腺超声无意发现血钙升高或甲状旁腺病变而就诊。而在儿童/青少年PHPT中，症状性PHPT仍然占主要优势，国外研究显示儿童/青少年PHPT中约70%~90%有明显的临床症状，而成人有明显症状者仅占20%~50%^{[1, 17, 18, 19, 20]}。该差异可能与血钙纳入成人常规血液生化监测有关，这使得一些成年PHPT患者在疾病的早期，尚无或仅有轻微临床症状时即被诊断，而儿童和青少年则因缺乏常规的血液生化监测，多在已有典型的临床症状和发生靶器官损害时才明确诊断。国外研究发现，在血钙纳入常规生化监测之前，成人症状性PHPT的比例与目前儿童症状性PHPT的比例类似^[2]，支持上述假设。

骨骼损害是最常见的靶器官损害之一，其次为肾钙化和肾结石。孟迅吾等^[16]于1995年分析了北京协和医院收治的13例儿童PHPT(年龄≤14岁)的特征，13例(100%)均有骨骼损害，其中11例(85%)有佝偻病的体征和影像学表现，3例(23%)有肾结石或肾钙化，消化道表现如纳差、恶心、呕吐等也较常见。儿童PHPT容易合并佝偻病或骨软化症的机制，目前尚不明确，不除外与当时我国人群钙和维生素D的摄入量低，不能满足儿童骨骼生长所需钙量有关。随后Li等^[15]总结了2001-2011年重庆医科大学收治的12例儿童/青少年PHPT(年龄≤18岁，平均年龄13岁)，12例(100%)均为症状性甲旁亢，11例(92%)有骨骼损害，其中仅1例有佝偻病表现，9例(75%)有肾结石或肾钙化，10例(83%)有非特异性临床表现如乏力、纳差、恶心、呕吐等，还有1例病程中出现急性胰腺炎。与早期孟迅吾等^[16]总结的病例临床特点相比，肾脏损害的发生率增加，佝偻病的发生率明显下降。儿童和青少年生长发育旺盛，处于高骨转换时期，这就不难解释儿童/青少年PHPT的骨骼损害较成人严重。

Roizen等^[8]总结了近30年国外多中心儿童/青少年PHPT的临床特点，其中，症状性甲旁亢占85%，常见症状包括高尿钙(60%)、骨骼损害(43%)、肾结石(39%)、消化道症状(17%)；9%的患者病程中出现高钙危象，另有35%的患者表现为非典型症状。

PHPT典型的血液生化表现为高钙血症、低磷血症、高PTH和高碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)血症。部分研究^{[6, 16]}显示儿童/成人PHPT的生化指标存在差异。Roizen等^[6]进行了一项Meta分析，总结了1966-2014年Medline收录的16个研究，共计268例青少年PHPT(＜25岁)和2 405例成人PHPT，对比后发现，青少年PHPT血总钙明显高于成人PHPT(平均值分别为3.2±0.1 mmol/L和 2.8±0.0 mmol/L)，两者PTH水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；在为数不多的监测尿钙的研究中，发现青少年PHPT的24 h尿钙明显高于成人患者(分别为9.95±1.26 mmol/d和7.15±0.56 mmol/d)，若校正体质量，差异可能会更明显。对于上述差异，Roizen等^[6]认为可能是由于青少年的靶器官对PTH的敏感度高，使得血钙和尿钙高于成人患者，但同时青少年血钙对甲状旁腺的反馈抑制作用较弱，甲状旁腺的自主功能更强。目前尚无相关分子机制的研究解释潜在的原因，虽然不能排除，儿童PHPT的基因遗传背景可能导致了血液生化指标的差异，但Kollars等^[1]对比了家族性和散发性青少年PHPT的生化指标，并未发现显著差异。也有研究者认为，成人PHPT相对低水平的血钙和尿钙可能归因于维生素D缺乏，但一项研究比较了青少年和成人PHPT的维生素D水平，并未发现显著差异^[21]，而且越来越多的研究显示，维生素D缺乏和不足在健康青少年和成人中具有类似的患病率。

在Roizen等^[6]的Meta分析中，并未显示儿童及成人患者的血磷和ALP水平存在差异，但在孟迅吾等^[16]的研究中，发现儿童PHPT患者血ALP水平上升较成人显著，但血磷下降不如成人患者明显，而其余指标如血钙、PTH等在儿童和成人PHPT无明显差异。

对于PHPT患者，无论何种年龄，手术均是唯一有效的治疗手段。手术方式包括单侧甲状旁腺腺瘤切除术、甲状旁腺次全切术、甲状旁腺全切+自体移植术。手术方式的选择取决于术前影像学定位检查，对于儿童PHPT，传统手术常包括双侧甲状旁腺探查术，由于目前认为儿童/青少年PHPT病因主要为单个甲状旁腺腺瘤，因此手术以单侧腺瘤切除术为主，对于是否需要手术探查其余3个腺体，意见不一。多数研究者^{[2, 22, 23, 24]}不推荐对所有儿童/青少年PHPT患者进行不必要的双侧甲状旁腺探查和甲状旁腺次全切术，但如果高度怀疑家族性PHPT，双侧甲状旁腺探查还是必要的^[22]。

病变甲状旁腺切除术后，94%的儿童和青少年患者血钙可维持在正常水平^[1]，目前尚无研究显示儿童PHPT术后复发率高于成人PHPT。由于儿童和青少年骨骼处于生长旺盛阶段，因此术后骨饥饿和低钙血症发生率高且早，多数需静脉点滴或推注钙剂才能缓解症状^[16]。儿童/青少年PHPT术后骨饥饿和急性低钙血症发生率高达50%~83%，2%~4%的患者甚至出现顽固的低钙血症^{[1, 8, 15]}。由于儿童生长旺盛，手术切除了功能亢进的甲状旁腺腺瘤，加之钙剂和维生素D制剂的补充，骨修复也较成人迅速。部分儿童PHPT患者，患病期由于骨吸收增强导致了生长停滞，呈现身高变矮，部分患者在术后身高还能继续生长^[16]。

儿童/青少年PHPT较为罕见，家族性/综合征性PHPT约占30%，其中MEN-1最常见，因此建议对于儿童/青少年PHPT特别是有阳性家族史的患者应进行基因检测。同成人PHPT类似，单侧腺瘤为散发性儿童/青少年PHPT主要病理类型，而多腺体增生则是家族性PHPT主要病理类型。近年来无症状性PHPT逐渐成为成人PHPT主要形式，而儿童/青少年PHPT仍以症状性甲旁亢为主，并可能影响生长发育。手术仍是儿童/青少年PHPT唯一有效治疗手段，儿童/青少年PHPT术后骨饥饿和急性低钙血症发生率高于成人，术后骨修复也较迅速。