甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HPH)，是由于甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌过少和(或)效应不足引起的以神经精神症状，低血钙、高血磷为特点的临床综合征，易造成继发性癫痫、智力低下、颅内钙化、白内障等严重后果^[1-4]。其中假性甲状旁腺功能减退(pseudo/hypoparathyroidism，PHPH)为罕见的显性或隐性遗传性疾病，属于激素不敏感综合征中的一种。多数假性甲状旁腺功能减退患者首次发病在10岁以内，并且不具有PTH降低的特点，故更易被误诊或漏诊^[5]。特发性甲状旁腺功能减退(idiopathic hypoparathyroidism，IHPH)的发生可能与自身免疫因素有关^[6-8]，表现为PTH分泌不足所致的低血钙和高血磷。术后甲状旁腺功能减退(postoperative hypoparathyroidism，POHP)多见于甲状腺或颈部手术后，其发生率在各文献报道中有较大差异，但容易确诊^[9-11]。

疾病诊断应该包括功能诊断和病因诊断，甲状旁腺功能减退是功能诊断，在确诊后还应该进行分型，即病因诊断。不同类型的甲状旁腺功能减退患者临床表现、严重程度、并发症、治疗方案及预后均有差异。

甲状旁腺功能减退是可以治疗的疾病，早期确诊和治疗可以避免或延缓远期并发症，改善患者生活质量和生存率^[12]。本文收集并分析上述3种临床上较为常见的甲状旁腺功能减退患者的临床特点，以期加深临床医师对该疾病的早期认识。

对象与方法 对象

回顾性分析2008年10月到2014年6月在四川大学华西医院内分泌代谢科住院(或由他科转入)，并首次确诊为甲状旁腺功能减退的患者61例。根据病因分为假性、特发性及术后甲状旁腺功能减退症。所有患者均符合2006年《甲状旁腺功能减退症和假性甲状旁腺功能减退症诊治指南(讨论稿)》^[13]的诊断标准。

方法

收集所有患者的病史、体征及辅助检查结果，其中常规生化指标如血钙磷、24 h尿钙磷、肝肾功能检查采用AU640生化检测仪；血清总PTH、骨性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，bALP)、Ⅰ型胶原羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRAP5b)、N端血清骨钙素片段(N-MID osteocalcin)、25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)均使用美国罗氏(Roche®)试剂盒，采用电化学发光法进行检测。基线血钙磷水平为治疗前两次测定结果的平均值，血清总钙用同步血清白蛋白水平进行校正，校正公式如下：校正后的血钙(mmol/L)=血清总钙测定值(mmol/L)+0.02×[40-白蛋白水平(g/L)]^[14]。

统计学方法

所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，列出95%可信区间(95% CI)。3个独立样本比较，采用方差分析，组间比较用最小有意义差异法(LSD检验)，相关分析采用Pearson相关，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果 患者一般资料

共纳入初次诊断为甲状旁腺功能减退的住院患者61例，其中假性甲状旁腺功能减退19例，平均起病年龄(13.9±6.3) 岁，特发性甲状旁腺功能减退35例，平均起病年龄(33.9±18.0) 岁，术后甲状旁腺功能减退7例，平均起病年龄(40.8±8.6) 岁。其中术后甲状旁腺功能减退和特发性甲状旁腺功能减退的诊断比较容易明确，而假性甲状旁腺功能减退的患者则根据典型的临床表现如癫痫样发作、手足口周麻木或搐搦外，结合典型的低钙高磷、PTH升高、低尿钙，以及部分患者的体型特点(粗短身材、脸圆、第四掌骨短小等)进行诊断。但由于临床条件所限，无法对患者进行PTH刺激试验，未能测定尿环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，也未能通过基因分析确定诊断。

3种不同类型甲状旁腺功能减退患者的一般特点见表 1。所有患者的肝肾功能均正常。发病年龄为患者初次出现与低钙血症相关临床表现的年龄；确诊年龄为入院后确诊为甲状旁腺功能减退的年龄；确诊间隔时限=确诊年龄-发病年龄。

13例假性甲状旁腺功能减退患者既往被诊断为癫痫(13/19，68.42%)并口服抗癫痫药物治疗，最短的5年，最长的25年；1例诊断为脑炎，未进行特殊治疗长达15年；1例诊断为低钾血症，口服补钾治疗10年；1例诊断为甲状腺功能减退，口服左旋甲状腺素治疗7年；1例诊断为肌炎2年；只有2例患者在初发低钙抽搐后就诊于内分泌科并确诊(确诊间隔时间分别为0.19年和0.76年)。因此，假性甲状旁腺功能减退的误诊率高(17/19，89.47%)。

15例特发性甲状旁腺功能减退患者既往被诊断为癫痫(15/35，42.86%)并口服抗癫痫药物，时间最短的0.25年，最长20年；2例诊断为肌炎并曾服用不同剂量糖皮质激素治疗(时间分别为2年和10年)；1例诊断为低钾血症口服补钾5.8年；14例特发性甲状旁腺功能减退首次发作症状后反复就医未能明确诊断，此后因手足搐搦症状发作较轻未对日常生活有重大影响而一直未确诊疾病病因(最短0.85年，最长10年)；仅3例特发性甲状旁腺功能减退首次发作手足搐搦后到内分泌科就诊而直接明确诊断。特发性甲状旁腺功能减退的误诊率(18/35，51.43%)及漏诊率(14/35，40%)均较高。术后甲状旁腺功能减退患者均在发作后直接明确诊断，没有误诊或漏诊。

假性和特发性甲状旁腺功能减退具有明显的误诊/漏诊时限长的特点，假性甲状旁腺功能减退发病年龄最轻(表 1)。

临床表现

绝大部分患者(92%)以手足搐搦、口周和/或肢体麻木等神经肌肉症状就诊，入院后所有患者均进行头颅CT、脑电图、心脏彩超测定左室射血分数(ejection fraction，EF, EF值小于40%考虑存在心功能下降)、眼科检查。可以看出，3种类型的甲状旁腺功能减退患者都极易出现手足搐搦症状，面部叩击征和束臂征的阳性率也差别不大，但相对于确诊时限最短的术后EF而言，假性甲状旁腺功能减退和特发性甲状旁腺功能减退患者更容易出现下肢乏力症状、癫痫样大发作、基底节钙化灶和脑电图异常(表 2)。相关性分析结果显示基底节钙化的发生与病程长短有关(相关系数-0.380，P=0.003)。

骨代谢指标比较

3种类型甲状旁腺功能减退患者的骨代谢指标测定结果显示，假性甲状旁腺功能减退组的血清iPTH水平明显高于特发性和术后甲状旁腺功能减退组，后两者iPTH平均水平均低于正常(P＜0.001)。假性和特发性甲状旁腺功能减退患者的血钙水平低于术后甲状旁腺功能减退患者(P＜0.001)，两者24 h尿钙排出量均低于正常，但假性甲状旁腺功能减退患者尿钙降低更为明显(与特发性和术后甲状旁腺功能减退组比较P值均小于0.001)。

同时，该两组患者骨吸收指标CTX高于术后甲状旁腺功能减退组(P＜0.05)。血清bALP、TRAP5b和骨钙素的测定结果表现为假性＞特发性＞术后甲状旁腺功能减退的趋势，但差异无统计学意义(可能与样本量较小有关)，血清25OHD表现为假性＜特发性＜术后甲状旁腺功能减退的趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)。3组患者的24 h尿磷排出量的平均值相当，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 3)。经病程与年龄校正后，血清iPTH水平、CTX仍与甲状旁腺功能减退类型有显著相关性(P值分别为0.000和0.007)，而24 h尿钙值经同步血钙水平校正后，仍与甲状旁腺功能减退类型呈现显著相关性(相关系数0.522，P=0.000)。其余骨代谢指标(包括血钙、血磷、bALP、血清骨钙素和TRAP5b水平)经病程和年龄校正后，与甲状旁腺功能减退类型无确切相关性。

讨论

流行病学调查结果显示，甲状旁腺功能减退的患病率约为(22~37)/10万^[3]，属于相对少见的内分泌代谢性疾病，但绝大多数国家都缺乏该病的患病率和发病率资料，我国也缺乏官方流调数据。上述3种类型的甲状旁腺功能减退病因都比较清楚，分别为手术后、自身免疫疾病和少见的遗传性疾病，其诊断和鉴别诊断也并不困难，结合患者的病史、体征、血清生化指标(特别是血钙磷和PTH测定)，是比较容易确诊的，只有少数病例需要基因检查才能确诊。

尽管没有证据表明甲状旁腺功能减退增加患者的总体病死率、心血管事件、骨折或恶性肿瘤的风险(或许是由于发病率相对较低的原因)，但血清钙磷水平长期未能纠正的患者，其肾结石、肾功能不全、颅内钙化、白内障发生率明显增加^{[2, 4-5]}，严重影响患者的生存质量。因此，对甲状旁腺功能减退患者的早期诊断及处理非常重要。

本研究结果显示，假性甲状旁腺功能减退和特发性甲状旁腺功能减退患者，在内分泌专科确诊之前，在其他科室长期未能确诊的比例分别高达89.47%和91.43%，而幼年发病的假性甲状旁腺功能减退，误诊/漏诊的平均年限长达9.4年。误诊为癫痫的比例最高，可能的原因是患者由于颅内钙化灶的存在，确实表现为癫痫的症状，部分患者按照癫痫治疗，其发作频率和严重程度也确实有好转，未进一步探索癫痫的继发原因，以至于长期未能确诊。另外，很多基层医院无法检测血清PTH、部分非专科医师忽略患者的血钙磷指标异常等，也可能是造成甲状旁腺功能减退患者长期未能得到确诊的原因。相比之下，术后甲状旁腺功能减退不易漏诊和误诊。

钙磷代谢与骨骼代谢密切相关，PTH更是调节骨重建的重要激素。由于不同类型甲状旁腺功能减退发病机制的差异，在骨骼状况的临床表现方面差异也很大。有研究比较了特发性甲状旁腺功能减退患者与正常对照者的骨密度，检测结果发现，采用双能X线吸收检测法评估，这些患者的腰椎骨密度、骨小梁评分均正常；行桡骨高分辨外周定量CT检测结果却显示，尽管特发性甲状旁腺功能减退患者的桡骨皮质体积骨密度增高，其皮质厚度及其孔隙性却是下降的，且松质骨更薄^[15]。但目前尚不清楚这些微结构的改变是否最终影响患者的骨骼强度或骨折风险。

假性甲状旁腺功能减退患者的骨代谢情况更为复杂一些，根据不同靶器官对PTH部分反应或抵抗分为肾抵抗型、骨抵抗型及肾骨均抵抗型，从而造成假性甲状旁腺功能减退在实验室检查方面可表现为多样性，如ALP可正常或升高，骨密度也可表现正常、增加或降低^[16-17]，当然，这可能也与病程长短有关。

骨转换指标能够间接反映骨骼质量，但甲状旁腺功能减退患者骨转换指标的报道很少，比较了3种不同类型甲状旁腺功能减退患者的骨转换指标检测结果，包括反映骨吸收的CTX、TRAP5b，反映骨形成的bALP和血清骨钙素水平。结果显示，上述4种骨转换指标都表现为假性甲状旁腺功能减退＞特发性甲状旁腺功能减退＞术后甲状旁腺功能减退的趋势，校正病程和年龄因素后，TRAP5b、bALP和血清骨钙素水平在组间均不具有确切差异，但假性和特发性甲状旁腺功能减退患者的CTX仍明显高于术后甲状旁腺功能减退患者，差异有统计学意义(P=0.007)；假性甲状旁腺功能减退和特发性甲状旁腺功能减退的24 h尿钙排泄量，经同步血钙水平校正后，仍比术后甲状旁腺功能减退患者明显降低(P=0.000)。本研究所观察的61例患者中，只获得了17例患者的DXA骨密度结果，因此无法进一步分析其代谢指标对骨密度的影响。临床上也无条件对患者进行桡骨高分辨外周定量CT检查进一步了解骨骼微细结构。

甲状旁腺功能减退的经典治疗措施是使用钙剂+维生素D类似物的方案，尽可能维持患者的血钙磷水平在目标范围。也有研究者报道加用PTH(1-84) 治疗特发性甲状旁腺功能减退^[18]，但在我国，PTH价格昂贵，其治疗费用是传统方法的十倍以上，很难被患者和临床医生接受。

本研究存在一些不足之处，其一是回顾性研究未能前瞻性地观察和比较不同类型甲状旁腺功能减退患者的临床特点及治疗方案。但上述患者在确诊后均已处方钙剂+维生素D类似物的治疗方案，希望后续能报道其疗效随访的结果。其二是样本量较小，特别是术后甲状旁腺功能减退的病例数太少，其主要原因是多数术后甲状旁腺功能减退患者已在门诊进行相应的处理无需住院观察，且门诊处理的患者都缺乏很多需要纳入分析的检查结果。第三是由于骨密度检查资料的缺失，未能分析各类型甲状旁腺功能减退患者的骨密度变化趋势，且没有正常同龄人群的骨密度对照结果^[15]。最后，由于本院不能检测Ⅰ型前胶原N端前肽，因此骨形成指标只能采用bALP测定结果进行分析，这也可能是最后仅发现CTX一项骨转换指标与甲状旁腺功能减退类型有相关性的原因。

甲状旁腺功能减退的患者常常表现为手足搐搦和/或癫痫样发作，生化检查往往提示低血钙和高血磷，相对于术后甲状旁腺功能减退患者而言，假性甲状旁腺功能减退和特发性甲状旁腺功能减退具有发病年龄更轻、误诊率和漏诊率极高、尿钙更低、骨吸收指标CTX更高的特点。假性甲状旁腺功能减退不同于特发性和术后甲状旁腺功能减退的是血清iPTH水平明显升高(由于PTH抵抗所致)。对甲状旁腺功能减退患者的早发现、早诊断、早治疗，能够减少长期钙磷代谢紊乱的并发症和合并症，改善患者的生存质量。因此，临床医师特别是非内分泌专科医师对于不明原因癫痫样发作、口周/肢体麻木、手足搐搦的患者，应该常规进行血钙磷及PTH检测，以期尽早发现和正确诊断假性甲状旁腺功能减退及特发性甲状旁腺功能减退的患者。