脑小血管病(cerebral small vascular disease, CSVD)是一组在影像学上主要表现为脑白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)、腔隙性脑梗死(lacunar infarcts，LI)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMB)、扩大血管间隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)和脑萎缩等特征的临床综合征，可引起一系列认知、运动及情绪障碍综合征^[1]。步态障碍是CSVD目前仅次于认知功能受损的第二大常见问题，主要表现为小步步态、步速减慢、步基增宽或“磁性足”等，严重影响患者生活质量，显著增加跌倒风险及死亡率^[2-4]。过去的几十年多关注于CSVD认知功能损害，而对于步态障碍仍知之甚少，本研究综述近年来在CSVD步态障碍脑结构方面取得的相关进展，以提高对CSVD步态障碍神经机制的认识。

1 CSVD步态障碍与传统影像学特征的相关性

WMH是CSVD最常见的影像学表现，WMH与步态障碍的相互关系一直是研究的热点，主要集中在WMH是否与步态障碍有关，WMH严重程度对步态障碍的影响，WMH部位与步态障碍的关联等。

2010年de Laat等^[3]对431名CSVD患者进行研究，结果发现WMH体积增加与步速下降和步长缩短均密切相关，之后多项研究基本一致肯定了WMH与步态障碍之间的关联^{[5, 6]}。有关WMH严重程度对步态障碍的影响，Soumaré等^[7]发现WMH体积只有大于5~10 mL时才与步态障碍有关，是一种阈值关系，而非剂量效应关系。2016年Shen等^[8]研究结果与之较吻合，发现WMH并不是跌倒的独立预测因子，只有重度WMH患者跌倒风险才会增加。van der Holst等^[9]同样发现，基线水平的WMH体积与5年后步态损害之间没有显著相关性，但基线WMH体积四分位数最高者5年内发生步态障碍的风险显著增加。以上研究均表明WMH对步态的影响可能需要达到一定的阈值，即只有重度WMH才会影响CSVD患者步态活动。

WMH按分布部位不同分为深部脑白质高信号(deep white matter hyperintensities, DWMH)和脑室旁白质高信号(periventricular white matter hyperintensities, PWMH)或者幕上WMH和幕下WMH。2016年，Kim等^[10]对129例CSVD患者进行研究发现仅PWMH与步态评分相关，而DWMH体积或WMH总体积均与步态评分无相关性，这与Su等^[11]的研究结果一致，可能因为PWMH可导致额叶变薄，引起执行功能障碍，从而导致步态高级控制中枢异常引起步态损害。关于幕上和幕下WMH与步态障碍的相关性，Kim等^[12]发现幕上、幕下WMH均与运动功能障碍有关，但等体积幕上WMH患者运动功能各异，其原因可能与幕下或者小脑病灶有关；van der Holst等^[9]经过5年的纵向研究同样发现，仅幕下WMH与5年后步态障碍有关，这可能是因为与幕上脑区相比，幕下脑干部位主要集中在一个相对较小的区域，累及皮质脊髓束和脊髓小脑束的运动纤维及与之相连的小脑前庭纤维，从而导致更严重的步态障碍。因此，相对而言，PWMH及幕下WMH可能与CSVD步态障碍更为相关。

除了WMH外，有关CSVD其他影像学特征与步态障碍的研究相对较少，且结果报道不一。Li等^[13]发现LI与步速下降及计时起立-行走测试时间延长有关，而在Kim等^[10]及Su等^[11]研究中却发现LI与步态无关。关于CMB和PVS与步态之间的关系，Su等^[11]发现CMB和PVS均与3米步速无关；而Stijntjes等^[14]研究发现CMB与4米步速无关，但与25米步速有关，这种特殊的关联可能是因为CSVD与心血管疾病和其他血管危险因素有关，而长程的步行依赖于心脑血管因素决定的耐力条件，故而CMB和PVS仅表现为与长程步速有关，而与短程步速无关。

考虑到CSVD是一种影像学综合征，可有多种影像学表现共存，2016年有队列研究对CSVD中WMH、LI、CMB、PVS及脑萎缩中单一因素和总体因素对步态障碍的影响进行研究，结果发现在所有单个标记物中WMH是影响步态的最主要因素^[15]。为了进一步排除混杂因素的影响，2019年Finsterwalder等^[16]对39例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)患者进行研究，发现CADASIL患者仅表现出轻微的单一任务步态损伤，如步态节律异常，而双重任务步态表现基本正常，因此认为单纯脑小血管疾病患者虽然WMH表现突出，但步态相对稳定，提示除了脑结构损害外，CSVD患者步态障碍可能与年龄相关的病理改变相关。

2 CSVD步态障碍与灰质体积及皮质厚度的相关性

灰质体积(grey matter volume, GMV)和皮质厚度(cortical thickness, CTh)是测量脑结构常用的两项指标。GMV主要由CTh和皮质表面积的乘积构成，相对而言GMV指标更容易直接测量，但其精度可能会受部分容积效应影响，而CTh是采用基于表面的方法进行测量，相对更为敏感。2017年Rosso等^[17]通过纵向研究发现老年人群总体GMV的减少，尤其是右侧海马体积的减少，可显著加速步态障碍的发生；随后，Su等^[11]发现CSVD患者下肢运动功能活动与总体GMV密切相关，进一步分析发现丘脑萎缩在CSVD影响老年人步速中具有重要中介作用。丘脑是额叶－皮质下环路的重要节点，与广泛的白质纤维相连，CSVD可能导致丘脑的完整性损害而影响步态活动。在新近的脑灌注研究中，同样发现丘脑低灌注与老年人群步速下降密切相关^[18]。以上研究肯定了GMV与CSVD患者步态的相关性，尤其是丘脑体积变化在步态活动中的重要作用。

有关CTh对步态障碍的影响，早在2011年de Laat等^[19]就发现CSVD患者眶额叶和腹外侧前额叶皮质、顶下小叶、扣带回和视觉联合皮质的CTh与步长呈正相关；初级和辅助运动皮质及扣带回的CTh与步频呈正相关；而眶额叶、腹外侧前额叶皮质及前扣带回皮质，尤其是顶下小叶和颞上回的CTh与步宽呈负相关，表明不同皮质脑区CTh变化对特定步态参数产生影响。随后，Kim等^[10]联合CTh及纤维追踪技术进行研究发现，CSVD患者步态评分与两侧半球运动区、运动前区、前额叶背外侧区和颞顶枕外侧区皮质变薄有关，进一步选择与步态评分相关的白质纤维束进行纤维追踪，发现CTh变薄的脑区与受损的白质纤维相连的脑区一致，其可能机制是脑缺血导致WMH发生，进而导致白质纤维束完整性破坏、继发变性，引起相关皮质区域变薄，最终导致步态障碍的发生；抑或缺血过程影响灰质结构，导致神经元胞体的丢失，继发轴突变性，引起脑白质损害。关于灰质改变与白质损害的时序关系和因果关系目前尚不明确，仍需进一步纵向研究进行探讨。

3 CSVD步态障碍与脑白质微结构的相关性研究

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前较成熟的一种用于精确检测在体脑白质微结构的影像学技术，包括传统的感兴趣区或基于体素分析(voxel-based analysis, VBA)及基于纤维束示踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics，TBSS)方法，主要检查指标包括分数各向异性(fractional anisotropy, FA)和平均扩散率(mean diffusivity, MD)，分别用来检测水分子扩散的各向异性和弥散运动的范围。

在CSVD步态障碍患者中，所有白质纤维束以胼胝体和放射冠最易受累。既往多项研究均发现胼胝体白质纤维束的完整性与步态障碍有关^{[4, 20-21]}。2016年Kim等^[10]发现在多个受累的白质纤维束中，胼胝体FA值降低和MD值增加与步态障碍的相关性最为显著；之后的纵向研究同样发现胼胝体和前放射冠FA值的降低和MD值的增加与平衡/步态障碍相关，且这种关联可独立于传统的CSVD神经影像标志物^[22-23]。胼胝体是人体最大的白质纤维束，在功能上连接两侧大脑半球，负责半球间视觉和体感传递，其膝部或压部可通过小镊或大镊双向连接额、颞、顶到枕部，而小镊或大镊需要穿过PWMH缺血区域而影响纤维传递致运动障碍^[10]。上纵束同样为连接额、颞和顶叶的双向纤维，其纤维束的破坏可导致运动前准备和视空间处理障碍^[24]。既往Iseki等^[20]研究发现WMH患者冻结步态评分与左侧上纵束FA值呈负相关，但与认知功能无相关性，体现了上纵束微结构异常对步态冻结的特异性，这种特征性的改变亦可见于帕金森病患者，可能是因为上纵束通过影响运动前准备和视觉空间功能整合而导致步态始动困难^[24]。另一个重要的白质纤维束是下行运动束-皮质脊髓束。皮质脊髓束是感觉、运动皮质向脊髓传递神经命令信号的主要途径，其完整性是运动控制的必要条件，途经内囊和脑干。Kim等^[10]发现WMH可能通过影响皮质脊髓束导致最终的运动通路受损，从而影响步态，增加跌倒风险，与Zhang等^[23]研究一致。Kim等^[12]采用VBA方法进行研究同样发现内囊、脑干和放射冠运动通路的损伤与步态异常有关，印证了下行皮质脊髓束在步态运动中的重要作用。

高级认知功能障碍是影响CSVD步态的主要原因之一。扣带回是边缘系统的重要组成部分，与皮质和皮质下结构中多个细胞核紧密相连，起着重要的调节作用^[22]；大脑脚可连接大脑－小脑神经网络，投射到运动前皮质和初级皮质，对协调自主运动、维持平衡具有重要意义^[25]。Iseki等^[20]和Zhang等^[23]均发现WMH患者扣带回和大脑脚FA值的降低与跌倒风险增高相关；Ghanavati等^[21]进一步研究发现在步态双重任务中扣带回与步速的关系较胼胝体更为密切。这可能是由于步态双重任务需要更多的认知需求，扣带回连接背侧和内侧前额叶皮质，在短期到长期记忆转换和认知功能方面发挥重要作用，而大脑脚参与步态意念及运动训练控制。因此，扣带回和大脑脚白质微结构的改变对步态的影响主要与认知控制有关。此外，额枕束也是负责额叶执行控制功能的重要皮质下长连接束，连接眶额－颞后部及枕叶^[26-27]。在Kim等^[10]和Zhang等^[23]的研究中均发现额枕束FA值降低和MD值增加与步态损害参数相关。Bedda等^[28]采用VBA方法进行分析得到了一致的结果，发现步速减慢与额枕束WMH有关，进一步体现了高级认知功能对于步态的控制作用。其他的部分研究也发现丘脑前辐射及下纵束等与步态变异性增加有关^{[10, 29]}，在双重任务条件下相关性更为显著^{[5, 17]}，可能是因为正常步态的维持需要高级认知功能控制和运动系统共同完成，当同时执行需要更多注意力的运动任务时，受损的神经网络对步态的控制作用进一步下降，从而导致步态障碍更为明显。

4 小结与展望

CSVD传统影像学特征中WMH与步态障碍最为相关，且以PWMH及幕下WMH更为密切。WMH体积与步态障碍可能是一种阈值关系，仅重度WMH影响步态活动。除了可视的形态学改变外，步态障碍的不同特征与不同模式脑结构损伤有关，这种灰、白质结构破坏或皮质萎缩可能是CSVD发生步态障碍的重要原因。但目前仍缺乏灰、白质结构和皮质结构对步态影响的综合分析，将来或许可以通过多维度评估建立CSVD步态障碍预测模型，早发现、早预防，有利于降低跌倒风险、提高患者生活质量。