集落刺激因子-1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF-1R）属III型蛋白酪氨酸激酶受体家族，主要功能为调节巨噬细胞稳态、破骨细胞形成、小胶质细胞发育与维持等^[1]。目前肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中各种成分与肿瘤性质的关系备受关注，其中巨噬细胞的分化和极化对肿瘤性质有直接影响^[2]，已有的研究证实CSF-1R可改变肿瘤中巨噬细胞极性^[3-4]。越来越多证据表明，CSF-1R可能直接或间接地参与了部分神经系统疾病的发生^[5]。本文就CSF-1R的分布、分子结构、功能及其与部分中枢神经系统疾病相关研究现状进行综述，并简要展望未来与CSF-1R相关的临床研究方向及意义。

1 CSF-1R概况 1.1 组织分布

CSF-1R主要表达于单核细胞和巨噬细胞表面，在中性粒细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞、破骨细胞和肿瘤细胞中也有分布^[6]。CSF-1R广泛存在于机体各种组织器官，主要分布在脾脏、胆囊、膀胱、脑。在中枢神经系统，CSF-1R主要存在于小胶质细胞。在原代神经元及一些受损神经元模型中可检测到CSF-1R mRNA，在CSF-1R-iCre、ROSA-stopflox-CFP等小鼠模型神经元中存在CSF-1R蛋白表达^[7]。

1.2 结构特征

CSF-1R是原癌基因c-fms的编码产物，CSF-1R基因包含22个外显子，全长4006 bp。CSF-1R蛋白是由972个氨基酸合成的单链跨膜糖蛋白，分子量165 kD。此类受体有相似的分子结构：高度糖基化的胞外N端配体结合域、疏水螺旋跨膜域、近膜域以及胞内酪氨酸激酶域^[8]。CSF-1R激酶结构域含有20个酪氨酸残基，其结构高度保守。

CSF-1R的2个配体为同源二聚体糖蛋白CSF-1与IL-34。两种配体的一级序列同源性较低，但具有保守的短链四α螺旋束折叠域^[9]。协同进化分析表明，IL-34和CSF-1在较强的约束因素下独立进化，IL-34基因与CSF-1R协同进化^[10]。

1.3 生物学功能

CSF-1R胞外结构域与CSF-1或IL-34结合可诱导受体同型二聚化。小鼠巨噬细胞中，近膜酪氨酸（Y559）和活化环酪氨酸（Y807）的磷酸化可缓解活性抑制机制，其他3个位点（Y706, Y721, Y974）的磷酸化可调节巨噬细胞形态^[11]。随着信号强度的增加，ERK1/2和Akt信号通路被激活，PI3K/Akt信号激活活化caspase-8，促进巨噬细胞分化^[3]。IL-34与人单核细胞特异性结合，触发ERK1/2通路，刺激细胞活力和增殖^[12]。IL-34还与蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ（PTP-ζ）受体作用，PTP-ζ受体与CSF-1R在神经祖细胞中共表达^[13]。IL-34与CSF-1R相互作用导致的CSF-1R酪氨酸残基磷酸化、c-CBL介导的CSF-1R的内化过程等机制还需进一步研究。

最初认为CSF-1R协助巨噬细胞抑制受损组织的免疫反应，同时通过促进血管再生来加速愈合。随后发现CSF-1/CSF-1R通路影响组织巨噬细胞生成破骨细胞^[1]。CSF-1由成骨细胞产生，并与破骨细胞前体表面的CSF-1R结合，激活核因子κ-B配体的表达，导致破骨细胞前体融合形成破骨细胞^[13]。近年来研究发现小鼠敲除CSF-1/CSF-1R引起死亡率上升、生长减缓、生育能力缺陷，并伴有骨骼结构、神经发育、滑膜和真皮生成异常^[14]。

2 CSF-1R蛋白在神经系统中的作用

CSF-1R的同源配体CSF-1和IL-34在中枢神经系统的大部分非重叠区域表达，主要调节小胶质细胞的增殖和存活。CSF-1R也在神经祖细胞表达，并调节其存活、增殖和分化^[15]。CSF-1R敲除鼠表现出嗅球萎缩，侧脑室扩张和新皮层变薄^[16]，这些严重的解剖异常反映了CSF-1R信号在大脑发育中的重要作用。

2.1 CSF-1R对小胶质细胞和神经元谱系的调控

药理研究表明，使用CSF-1R小分子ATP结合位点抑制剂后成年小鼠的小胶质细胞快速耗竭，停药后再生^[17]。3周龄的CSF-1R敲除鼠小胶质细胞数量减少94%以上^[16]。这些实验证明CSF-1R是小鼠小胶质细胞发育和稳态维持^[15]所必需的。在大脑发育过程，CSF-1R在小胶质细胞的迁移^[18]中也起核心作用。目前认为小胶质细胞还有去除无功能突触及重塑突触结构的作用^[19]。由于小胶质细胞调节神经元的发育、成熟和维持，CSF-1R通路在脑中的作用应得到重视。

对发育中的小鼠大脑的分析表明，小胶质细胞通过凋亡诱导和去除过量、凋亡或死亡的神经祖细胞来控制其丰度^[20]。CSF-1R敲除鼠前脑背侧的免疫组织学分析显示，神经组细胞和神经元的数量发生了变化^[21]。Arno等证明，CSF-1R信号传导抑制神经祖细胞自我更新，调节皮层内的神经元分化^[22]。因此，CSF-1R信号传导抑制前脑神经祖细胞的扩增，调节其分化，促进神经祖细胞及其早期分化细胞的存活。

2.2 CSF-1R突变引起的神经系统疾病

已发现CSF-1R基因存在70种突变（错义、移码、无义、大片段缺失、复杂重排）。突变大多位于酪氨酸激酶结构域，外显子17~20为突变高发区。CSF-1R突变可导致常染色体显性神经退行性疾病，称为CSF-1R相关性白质脑病^[5]，即伴有轴突球体和色素胶质的成人白质脑病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）。平均发病年龄43岁，平均生存期约6.8年。组织学特点是脱髓鞘、轴突丢失和基底神经节钙化。症状为额颞叶痴呆，并伴有锥体和锥体外系体征^[23]。2018年有研究者提出CSF-1R相关白质脑病的诊断标准^[24]，但目前尚无针对此类疾病的治愈方法，临床多采用对症支持治疗。有研究表示一患者接受造血干细胞移植治疗后长期未观察到疾病进展^[25]。但考虑到小胶质细胞并非来自骨髓，移植的骨髓源细胞能否补偿小胶质细胞数目及功能尚待考证^[26]，且目前有较多问题尚未解决。如：此疾病为何成人发病，有无生物标志物预测起病与预后，有无其他治疗方法等。因此，还需对无症状携带者及患者随访，对此疾病有更深入的了解。

3 CSF-1R与颅内肿瘤

TME已成为帮助解释肿瘤起始、进展和侵袭以及治疗反应的关键调控环节^[27]。TME中某些抗肿瘤巨噬细胞演变为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM），TAM通过限制T细胞功能和支持肿瘤生长导致免疫抑制。CSF-1R及其配体在调控TAM的发育、形态和功能中起重要作用^[28]。目前FDA已批准上市的CSF-1R抑制剂培西达替尼及研发中的抗体已被应用于肿瘤临床实验^[29-32]。见表 1。

3.1 CSF-1R与胶质瘤

胶质瘤是中枢神经肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤，治疗主要有手术、放疗、替莫唑胺化疗等综合方案^[31]。靶向神经胶质瘤细胞的大多数治疗方法效果较差，目前热点是靶向微环境中的TAM和小胶质细胞^[33]。

CSF-1R抑制剂靶向TAM治疗小鼠胶质瘤模型能抑制肿瘤生长、提高生存率，并使原肿瘤缩小^[32]。阻断CSF-1R还减慢人神经胶质瘤异种移植模型的生长。此类实验中由于GM-CSF和IFN-γ等胶质瘤分泌因子促进了TAM的存活，小鼠的TAM没有耗尽。在存活的TAM中M2型巨噬细胞标记物减少，表型转换为M1型，促瘤功能被抑制^[34]。阻断CSF-1R信号亦能抑制巨噬细胞产生表皮生长因子，降低其增强胶质母细胞瘤侵袭的能力。

临床试验正在采用几种抗体和小分子抑制CSF-1R的方法，但这些药物长期临床结果仍在评估中^[30]，见表 1。数据显示虽然小鼠总体存活期延长，但50%以上的样本出现肿瘤复发、耐药效应。在移植不含TAM的胶质瘤细胞后小鼠恢复对CSF-1R抑制效应的敏感性，表明耐药性是TAM驱动的^[2]。在巨噬细胞衍生的胰岛素样生长因子和肿瘤细胞IGF-1受体的驱动下，复发性GBM中PI3K通路的活性升高，联合抑制IGF-1R/PI3K和CSF-1R可延长总生存期^[4]。

3.2 CSF-1R与脑膜瘤

脑膜瘤发病率约占所有原发性颅内肿瘤的20%^[35]。作为良性肿瘤，其生长缓慢，可通过手术治愈，但也有部分脑膜瘤具有恶性肿瘤的生长形态，可以发生转移^[36]。

如今，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）已广泛用作常规癌症治疗中的有效因子，控制放疗和化疗引起的中性粒细胞减少。免疫组织化学分析30种不同恶性和组织病理学类型的脑膜瘤组织中G-CSF、GM-CSF及其受体的蛋白表达，结果表明相关因子和受体未在相应的正常组织中表达，但在人脑膜瘤中均有表达，且其表达量均与肿瘤恶性程度相关^[37]。另外，在高度血管化的脑膜瘤中可在血管细胞周围检测到G-CSF表达^[37]。集落刺激因子家族与脑膜瘤恶性程度及血管化有关，进一步机制研究需要更深入的分子实验验证。

3.3 CSF-1R与垂体瘤

垂体瘤占颅内肿瘤的10%~25%，是第三常见的颅内肿瘤。在许多肿瘤中TME的作用已有较为深入的研究，但不同TME成分在引发垂体肿瘤转化中的作用仍然未知^[38]。

巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等免疫细胞与细胞因子可能会引起不同的致瘤机制。巨噬细胞是垂体肿瘤中最丰富的免疫细胞类型，其数量比正常垂体巨噬细胞多3~4倍^[39]。免疫组织化学显示，在促生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤和无功能腺瘤中，巨噬细胞的数量多于CD4、CD8细胞和中性粒细胞。另有研究认为侵袭性垂体瘤中巨噬细胞浸润多于非侵袭性垂体腺瘤，且与THP-1单核细胞系M1型相比，M2型细胞共培养可导致原代无功能腺瘤细胞的增殖、侵袭和迁移增加^[40]。如大鼠催乳素瘤所示^[41]，正常垂体中占主导地位的为M1巨噬细胞（HLA-DR⁺），垂体瘤中则是M2巨噬细胞（CD163），表明M2巨噬细胞在催乳素瘤生成中可能发挥作用。垂体肿瘤细胞和TME内巨噬细胞之间存在复杂的双向作用，一是肿瘤细胞可通过垂体肿瘤衍生因子招募巨噬细胞。二是免疫细胞（特别是巨噬细胞）驱动垂体肿瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成^[42]。

4 展望

综上所述。在中枢神经系统中，CSF-1R主要表达于小胶质细胞并促进其发育，对神经发育、突触重塑有重要调节作用。有关CSF-1R相关遗传性脑病的发病机制、治疗方案等仍有待研究。针对肿瘤免疫微环境的CSF-1R抑制剂可减少免疫逃逸、增强免疫疗法和传统细胞毒性疗法的有效性，目前已在肺癌、晚期胰腺癌、肝细胞癌等疾病中得到实验证实^[43]。FDA已批准首个CSF-1R小分子抑制剂上市^[44]，用于治疗腱鞘巨细胞瘤。但CSF-1R抗体及抑制剂在神经肿瘤中的有效性、具体作用途径、药物毒性等尚无定论。相信随着研究的深入，CSF-1R在神经肿瘤中的具体作用及用于基因治疗的价值将逐步显现。