特发性震颤（essential tremor, ET）是以姿势性或动作性震颤为主要临床表现的运动障碍性疾病，为常见的神经系统疾病之一。ET在普通人群发病率为0.3%~1.7%，在65岁以上人群中可达6.30%^[1]。近期越来越多的研究表明，除运动症状外，ET患者亦可出现非运动症状（non motor symptoms, NMS）。目前国内对ET-NMS的研究方向多为睡眠、认知功能、嗅觉等，还未见对ET听力障碍的系统性研究。我们在临床工作中发现很多ET患者伴有听力障碍，也做过初步的研究^[2]。本研究是更深一步了解ET听力障碍的临床特点以及听力障碍是属于ET非运动症状还是年龄导致的生理现象，期望为ET临床诊断及疾病机制的研究提供参考。

1 对象与方法 1.1 研究对象

所有患者均来自曲靖市第二人民医院神经内科住院部和门诊ET患者（2017年2月—2019年1月），患者符合2009年《实用内科学中》特发性震颤诊断标准^[1]。

排除标准：中耳、内耳疾病，突聋，精神疾病，耳毒性药物使用史。

经过筛选共有73名患者完成研究，其中包括6个ET家族的28名发病患者。选取我院健康职工和体检志愿者60名为对照组。

本研究经过我院医学伦理委员会批准（审批号：20170001）。所有入组人员均签署知情同意书。

两组耳部检查无异常，鼓室导抗图均为A型，镫骨肌反射正常。

1.2 研究方法 1.2.1 问卷调查

收集患者的一般情况、ET病程、是否存在听力下降、双侧还是单侧、是否存在耳鸣（tinnitus）及类型、是否有耳毒药物史、是否长期生活在噪音环境等资料。同时给予简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination, MMSE）评分。

1.2.2 纯音听力测试

纯音听力测试（pure tone audiometry, PTA）采用丹麦Madsen公司生产的ORBITER-922型纯音听力计，测试方法采用符合国际标准ISO8253-1和GB-7583-87规定的0.5~8.0 kHz频率进行纯音气导听阈检测。PTA检测以≤25 dBl时所有频率均可引出为健耳标准，在任何一个频率小于25 dBl时未通过认为听力下降。

1.2.3 畸变产物耳声发射

畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAE）测试采用两个刺激声，强度参数为L1=65 dBsPL, L2=55 dBsPL；两原始刺激声频率比f2/f1=1.22, f1和f2的变化范围在0.5~8.0 kHz。测试在噪声小于30 dB的隔音室内进行，判断DPOAE存在以高于本底噪声3 dB为引出值，否则认为听力下降。以同年龄组无听力障碍的健康耳为标准DPOAE的幅值（a）作为参照，以本底噪声的幅值作为基线，利用sigmascan软件计算患耳DPOAE幅值（b）下降的面积所占的比例（（a-b）/a）初步判定患耳损伤程度。

1.3 统计学方法

问卷调查采用回顾性调查研究，其中通过MMSE评分，去除部分与学历相匹配的评分较低的拟入组人群，以减少非研究因素的干扰。研究采用平行组设计，每个研究对象结果均为2次检测的平均值，听力检测由两位中级职称专业技师进行，并由耳鼻喉科主任医师复核。

使用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。样本来自的总体服从正态分布时，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ²检验或Fisher精确检验；样本数据呈非正态分布时，以M（P₂₅, P₇₅）表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验。病程与听力下降程度关系采用线性回归分析。P < 0.05差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组一般资料比较

对照组与ET组的性别构成、年龄、受教育程度比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.2 两组问卷调查结果比较

问卷调查中，ET组听力下降的患者和耳鸣患者与对照组比较，差异均有统计学意义（P=0.027，P=0.013）。两组在高频耳鸣的比较，差异有统计学意义（P=0.000）。两组所处噪音环境和MMSE评分比较，差异无统计学意义（P=0.558，P=0.065）。见表 2。

2.3 两组客观听力检测结果比较

在客观听力检测中，ET组的DPOAE和PTA未通过率耳数与对照组比较，差异均有统计学意义（P=0.019，P=0.046）；DPAOAE未通过率与PTA未通过率基本一致。见表 3。

为了剔除年龄因素造成的听力下降对研究结果的影响，把两组分成若干年龄段，用Wilcoxon符号秩和检验，分析不同年龄段的DPOAE的未通过率，结果Z =-1.997，P =0.046。见表 4。

表 2问卷调查中ET听力下降耳数与表 3未通过DPOAE检测耳数比较，差异有统计学意义（χ² =7.304，P =0.010）；表 2问卷调查中ET听力下降耳数与表 3未通过PTA检测耳数比较，差异无统计学意义（χ² =0.102，P =0.808）。

2.4 直线回归分析

采用直线回归分析的方法分析ET组病程与听力损失程度的关系结果显示，ET病程与DPOAE下降幅值存在直线回归关系（t =5.578，P =0.005，F =31.115，R =0.948）。见表 5。

3 讨论

ET的运动特征为震颤，然而非运动性特征正日益被认作ET的伴随部分。Yildizhan等^[3]回顾了2019年5月以前Pubmed的15篇文献中的ET并发症时发现，ET患者听力障碍的患病率普遍高于健康对照组。既往我们的研究表明，在ET患者中，听力下降所占比很高，同时伴有一定程度的认知功能下降^[2]。本研究我们采用MMSE筛查，排除了认知功能下降的人群，使听力测试结果更具客观性。通过问卷调查和听力检测得出结果显示，ET组听力下降耳数明显高于对照组。虽然增龄是听力下降的危险因素^[4]，但本研究结果表明，在不同年龄段听力下降人群分布对比中，ET组和对照组相比，差异仍然有统计学意义，说明在ET患者群中听力下降是非单纯衰老性的表现，且随着病程发展，听力下降逐渐加重。

问卷调查中听力下降耳数低于DPOAE实测听力下降耳数，推测差值部分的患者存在隐性听力损失（hidden hearing loss, HHL）。PTA在初筛听力下降时有一定临床意义，但是无法准确评估隐性听力损失，相对PTA来说，DPOAE能够客观地反映耳蜗基底膜corti's器上外毛细胞的功能状态，并在PTA发生改变之前发现ET隐性听力损失。本研究中的ET患者大多数否认噪音暴露，且大量研究表明听力损失和神经退行性疾病之间存在关联^[5]，推测神经退行性病变可能参与了ET听力下降这一病理过程。

本研究的另一个发现是，ET患者耳鸣发生率较对照组高，该部分患者高频引出率更低，提示高频听力损伤和耳鸣往往伴随出现。高频听力在自然界中少见，导致患者不自知，拒绝承认听力下降，成为本研究中隐性听力损失的部分患者，而该部分患者是否会出现进行性听力下降，还需要追踪研究。尸检研究发现^[6]，ET患者大多数脑组织会出现退行性改变，包括Purkinje细胞（PC）的缺失和异位PC。耳鸣患者也存在耳蜗底转的外毛细胞明显减少或缺失，且这部分患者极易合并HHL，这就把ET的主征和非运动症状的病理特点联系在一起，可能将ET定性为神经系统退行性改变。

目前，对于ET听力下降的损伤定位一直没有统一的标准，普遍认为与小脑和听觉通路的解剖联系有关，如下丘经脑桥背外侧核（DLPN）与小脑相连；丘脑和听觉皮质的内侧膝状体（MGB）也被证明通过DLPN间接与小脑蚓部沟通。因此，某些形式的小脑病变，如ET，可以出现听觉评估的电测听、耳声发射异常。ET听觉异常可以解释为小脑－丘脑皮质通路异常或听觉通路完整性受损所致^[7]。Sengul等^[8]的1项研究提示，皮质下和皮质水平的听力损伤可能是ET病理过程的组成部分。但是Balaban等^[9]在ET伴有听力障碍的临床研究中发现，患者病变局限于耳蜗。笔者的既往研究表明^[2]，ET患者听力障碍的定位不仅限于耳蜗，还波及到小脑、大脑皮质，两者研究结果不一致的原因可能是研究对象的年龄、病程构成比有差异，年龄越大、病程越长，波及病变部位越多，类似神经系统退行性/变性疾病的特征越明显。

为了验证病程与听力下降水平的关系，同时考虑到不同年龄的DPOAE幅值差异性，笔者把同年龄段正常听力者DPOAE幅值作为对照参考，计算患耳DPOAE幅值下降的面积所占的比例，量化ET听力下降的水平，结果提示ET听力下降水平和病程呈直线回归关系。这表明随着病程的延长，ET听力下降越来越重，提示ET的非运动症状并非一成不变，尽管这种恶化非常缓慢。Louis等^[10]发现，ET小脑一些病理改变（如局灶性PC轴突肿胀、PC树突肿胀和退变以及PC死亡）可能是原发性和退行性的，相反，PC复发性轴突侧支形成增加和γ-氨基丁酸（GABA）能篮式细胞轴突肥大等改变可能是恢复小脑GABA能张力和小脑皮质抑制效应的代偿性反应，然而这种补偿性反应很可能是不够的，使疾病得以进展。不幸的是，绝大多数ET小脑病检结果存在这种失代偿改变^[6]。

临床表现亦有ET患者的反射性扫视障碍的发生率随着ET病程的进展而增加，潜伏期的增加与震颤的严重程度有关^[11]。近年来，对ET的颅脑影像学研究表明^[12]，很大程度上支持ET患者小脑神经元变性损伤和退行性改变是该病的生物学基础。本研究和上述证据提示，ET和神经系统变性疾病有着一定的联系。

听力下降可能是特发性震颤另一个经典非运动症状，因此在临床筛查ET患者时，要重视耳鸣和高频听力损失，对于鉴别不典型ET有积极意义。尽管本研究提示ET可能是一种神经系统退行性病变，但是结论仍需要病理研究进一步证实。