据记载，4世纪东晋时期，国人尝试粪菌移植来治疗严重腹泻或食物中毒；16世纪明朝时期，《本草纲目》记录了粪菌移植可有效治疗严重呕吐、腹痛、腹泻、便秘等消化道疾病^[1]。1958年，美国外科医生艾斯曼(Eiseman)对4例抗生素治疗无效的腹泻患者采用粪便悬液灌肠后病情改善显著^[2]。2013年首次报道了粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治疗复发型艰难梭菌结肠炎的随机对照试验，结果显示FMT治疗组的复发率显著低于抗生素组^[3]。

粪菌菌群失调在中枢神经系统疾病的发生发展中扮演了重要角色^[4]，在不同神经疾病中均有文献报道，提示通过FMT重塑患者肠道菌群可能有助于改善病情。

1 肠道菌群与中枢神经系统疾病的关系

肠道是人体细菌定植最丰富的部位，其组成主要可分为4大类：拟杆菌、厚壁杆菌、放线菌和变形菌。肠道细菌代谢产物可被宿主细胞识别，激活肠肌层神经，通过迷走神经上行纤维与中枢建立联系^[5]。对动物模型进行迷走神经切断术后，乳酸杆菌的抗焦虑及抗抑郁作用消失^[6]，也验证了这一观点。肠道菌群还可调节外周单核细胞向大脑迁移，激活小胶质细胞^[7]，引发神经炎症反应。最近的研究发现，肠道菌群失调小鼠脑内小胶质细胞数量增加，形态异常(突触分支和棒状突起增多)，成熟、活化和分化功能障碍，对细菌及病毒的免疫反应减弱^[8]；随后将该类小鼠与正常小鼠共饲养后，小胶质细胞形态会随着肠道菌群的重塑而逆转。除了肠道菌群，细菌代谢产物，如短链脂肪酸水平也与中枢神经系统疾病息息相关，临床上观察到阿尔兹海默病^[9]和帕金森病^[10]患者肠道内短链脂肪酸含量降低。因此，健康且多样化的肠道菌群对正常中枢功能的维持至关重要。

2 粪菌移植在治疗中枢神经系统疾病中的应用 2.1 阿尔兹海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的中枢神经退行性疾病，越来越多证据显示，肠道菌群紊乱会加剧肠道β-淀粉样蛋白沉积，引发外周神经性炎症反应，再途径肠脑轴进入中枢致病^[11]。此外，在AD小鼠模型^[12]及患者^[13]中观察到肠道菌群紊乱(表 1)会增加肠壁通透性，破坏血脑屏障，引发中枢炎症反应，加剧β-淀粉样蛋白在脑内聚积。

目前已有研究显示，对该病模型动物进行粪菌移植后，行为学及相关生物分子学都发生了变化。将野生型小鼠粪便悬液通过灌胃方式分别移植到抗生素预处理的APPswe/PS1△E9转基因小鼠^[16]和APP/PS1转基因无菌小鼠^[17]体内，水迷宫实验数据显示移植后小鼠学习和记忆能力均改善；病理学结果显示移植后Aβ积累、突触功能障碍和神经炎症均较前改善^[16]。也有学者将抗快速老化小鼠亚系1(SAMR1)小鼠的粪便移植入经过抗生素预处理后的类无菌正常小鼠体内，根据移植前后水迷宫结果对比发现，移植后小鼠的学习及认知功能改善^[18]。此外，研究者将阿尔兹海默病患者的粪便样本通过灌胃移植给无菌性C57BL/6N小鼠后，发现该小鼠在目标定位实验中表现出明显的认知能力下降^[19]。近期我国研究团队发现，甘露寡糖二酸(甘露特钠，GV-971)可通过调节AD模型动物及患者肠道菌群组成，减少外周苯丙氨酸和异亮氨酸产生，从而降低脑内外周免疫细胞浸润及神经炎症激活反应，改善认知功能^[20-21]，为治疗AD提供了新思路。

迄今为止，还未有粪菌移植治疗AD的临床报道。

2.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二大常见的神经退行性疾病，该疾病的非运动症状大多与胃肠道功能紊乱相关，如吞咽困难、便秘、体重下降，且常发生在运动症状之前。许多证据表明，PD病理表现、临床症状与肠道菌群失调(表 2)及其代谢产物变化密切相关，研究显示肠道菌群组成一旦发生紊乱，肠道微环境会向促炎状态转变，从而对肠道和大脑产生有害影响^[22]。

研究报道，将PD患者粪便悬液灌胃移植入α-突触核蛋白过表达无菌小鼠体内，移植后小鼠运动症状恶化，粪便排出量及含水量下降，小胶质细胞直径增大^[25]。另一项研究将野生型小鼠粪便悬液灌胃移植至PD模型小鼠体内，移植后运动症状减轻，病理学结果显示多巴胺神经元丢失减少，神经炎症程度减轻^[26]。

2019年南京医科大学附属淮安第一医院^[27]对1例病程6年的PD患者进行了FMT治疗，移植后第4周非运动症状及运动症状均有改善，第8周时效果达高峰，但在第12周时疗效出现减退。另有研究报道1例病程7年的PD患者在接受FMT治疗后，第1周观察到非运动症状及运动症状改善，UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、生活质量评分(PAC-QOL评分)、Wexner便秘评分均较前下降，但3个月时以上评分均有上升^[28]。这些研究结果提示，FMT可能具有时效性，FMT治疗PD最佳临床疗效所对应的移植周期尚不明确。

粪菌移植在PD动物模型上的干预效果显著，但有待高质量临床研究进一步评价其作用。

2.3 肌萎缩性脊髓侧索硬化

肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种发展较快的中枢神经退行性病疾病，以运动皮质和脊髓前角运动神经元渐进性死亡为病理特征^[29]。该病总体生存率为2~4年，至今无有效的治愈方法。临床数据显示，ALS患者肠道菌群组成异常(表 3)，促炎细菌增加，抗炎细菌下降；肠道、血脑屏障和血脊髓屏障的渗透性升高，肠道细菌产生的炎性物质由肠道吸收入血，透过血脑屏障进入中枢，从而加剧中枢神经系统炎症^[30]。

研究发现ALS模型小鼠进行丁酸盐补充后，小鼠肠道菌群较前正常，同时中枢和外周症状都得到了改善，生存时间延长^[34]。ALS转基因小鼠进行抗菌处理后再补充Akkermansia muciniphila菌株后，运动功能较前改善，粪便含水量增加，生存时间延长^[35]。

2019年3月意大利国家移植中心和高级健康委员会批准了一项FMT治疗ALS的多中心随机双盲临床试验(NCT0376632)^[36]。以肠道菌群或相关代谢产物为干预靶点，可能有助于延缓疾病进展，但有待于临床研究结果证实。

2.4 多发性硬化

多发性硬化(multiple Sclerosis, MS)是一种慢性自身免疫性疾病，可导致进行性不可逆性神经功能障碍。患者往往伴发慢性便秘或大便失禁，发生概率在60%~70%之间^[37]。相关数据显示MS患者肠道菌群紊乱(表 4)，肠壁渗透性和全身炎症信号加剧，有学者提出肠道菌群可通过免疫介导来参与MS病理过程^[38]。然而，尽管在MS患者中观察到这些现象，但肠道菌群失调是如何影响该疾病的发生发展，仍未阐明。

将MS患者的粪便悬液移植到无菌小鼠体内，发现小鼠自身免疫性脑脊髓炎症状明显，Treg细胞分化受到抑制。近期，Berer等^[42]比较了34对同卵双生双胞胎(其中1个明确诊断为MS，但孪生者未患)的肠道菌群，发现MS患者Akkermansia菌种丰度升高；并选取其中5对同卵双生的粪便，移植至实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠体内，结果显示接受MS患者粪菌的小鼠发展为自身免疫性脑脊髓炎概率更高。

2011年澳大利亚研究团队报道称3位MS患者在接受FMT治疗后取得了良好效果，可有效改善临床症状，延缓疾病发展^[43]，亦有新的临床研究正在开展^[44]。MS的发生受遗传和环境因素影响，肠道菌群是影响MS发生发展的环境危险因素之一，FMT可能成为治疗MS的有效手段。

3 展望

FMT可能成为治疗中枢神经系统疾病的新手段，然而，现有临床研究的证据级别严重不足。其次，移植供体的选择、移植样本的标准化处理、疗效周期，以及起效时间等均有待研究。另外，不同神经系统疾病的肠道菌群异常特征不同，是否存在疾病特异性个体化移植方案等亦需进一步阐明。