2型神经纤维瘤病(neurofibromatasis type 2，NF2)是一种较为罕见的常染色体显性遗传病。约18%的NF2患者可在15岁以前起病，且临床表现多样化，常无典型的前庭神经鞘瘤相关症状，极易漏诊误诊^[1]。本文报道1例首发症状极不典型，主要为眼部软组织病变以及皮肤病变的儿童NF2患者，类似病例在国内罕有报道。

1 对象与方法 1.1 研究对象

因右眼持续肿胀2个月余至我院门诊就诊的1名10岁患儿。

1.2 方法 1.2.1 临床和影像评估

对本例患儿进行详细临床表现和家族史问诊和体格检查，完成CT、MRI、超声等影像学评估。

1.2.2 NF2基因突变分析及验证

使用高通量测序技术，采集外周血，对患儿及患儿父母行基因组全外显子测序，并使用Sanger测序法对所得结果进行验证。

1.2.3 分型与分级

基于本例患儿的临床症状表现进行临床分型，基于本例患儿的基因测序结果进行NF2基因突变严重等级分级。

2 结果 2.1 临床表现和影像特点

患儿10岁前发病，首发症状为右眼上睑肿胀，右眼内侧近鼻根处可扪及一绿豆大小圆形肿物，腰背部、头皮3处各可见直径0.5~1.0 cm的瘤样皮肤赘生物，右膝内侧可见一处直径约1.5 cm的牛奶咖啡斑。无听力下降、头痛呕吐、视力减退、共济失调等表现。患儿既往健康，父母健康，家族无类似疾病。

眼部超声提示右侧眼球内部异常低回声区。超声结果符合常见神经纤维瘤超声表现。眼部三维CT提示右侧泪囊区软组织影，前颅底-双侧额叶斑片状高密度影，予进一步完善头颅MRI提示双侧额叶及左侧半卵圆中心斑片状边界不清混杂信号影，左侧枕叶点片状长T1长T2为主的混杂信号影。见图 1。

2.2 NF2基因突变分析和分型

对患儿及患儿父母行基因组全外显子2代测序，检测结果提示患儿父母均为野生型，患儿NF2基因第12外显子c.1228C>T新发突变，导致编码第410位谷氨酰胺(Gln)的密码子CAG突变为终止密码子TAG，造成NF2基因编码的Merlin蛋白截短为409个氨基酸，第410个以后的氨基酸全部缺失。

患儿发病时间较早，现阶段尚无典型NF2表现，但考虑到影像学证据提示目前患儿颅内已存在多个非前庭神经鞘瘤的中枢神经系统肿瘤，其临床表型可能更接近于Wishart重型。根据NF2基因突变严重等级评分，本例患者发生于第12外显子上的截断突变属于严重等级最高的3级。见图 2。

3 讨论

NF2是一种常染色体显性遗传病，在新生儿中发病率约为1 :25 000。本病又称中央型神经纤维瘤病，以双侧前庭神经鞘瘤为特征性表现，在约95%的患者中可观察到其伴随症状，其他常见症状包括颅内其他神经鞘瘤、颅内脑膜瘤、脊柱肿瘤以及周围神经病变等^[1]。NF2可基于临床表现症状的不同分为3个亚型：①Gardne轻型，临床症状较轻，发病较晚，较少合并其他颅内及脊髓肿瘤，成年起病的双侧前庭神经鞘瘤可为唯一症状。②Wishart重型，表现为双侧前庭神经鞘瘤且同时合并多个快速进展的中枢神经系统肿瘤。③Segmental不完全型，仅表现为同侧前庭神经施万细胞瘤合并脑膜瘤，或局限于部分周围神经系统的多发性施万细胞瘤。尽管NF2患者首发症状多为听力下降、耳鸣、共济失调等前庭神经鞘瘤相关症状，但与成人不同，儿童NF2患者往往缺乏类似的典型表现，首发症状可为极易疏漏的皮肤症状与眼部症状等，这导致儿童NF2患者症状首发至确诊的平均时间差较成人更高，从而错失最佳的治疗时机。在Perry等^[3]和Gaudioso等^[4]的研究中，有近半数的儿童NF2患者首发症状表现为非前庭神经鞘瘤相关症状。且值得注意的是，早发型Wishart重型的NF2患儿，可能首发症状表现相对更不典型。Anand等^[5]的研究指出，不同于其他型，约2/3的早发型Wishart重型的青少年患者在出现严重中枢神经系统占位症状之前，仅表现为不甚典型的眼部病变。对本例患者而言，因确诊时间较早，在现阶段病例跟踪时间内尚未表现出明显的前庭神经鞘瘤征象，但已业已出现多处散发中枢神经系统肿瘤，更符合Wishart重型表现。

对于儿童NF2患者而言，还应考虑到许多患者初期临床表现中并无听力受损。而眼部症状，如视盘先天异常，视网膜错构瘤，视神经鞘瘤等所致的视觉功能损害，往往在青春期或儿童期即可出现^[6]。这些病变可严重影响NF2患儿生活质量，但部分病变若能在早期积极干预，可以有效的改善患儿视力受损程度。Sally等^[7]的研究持续追踪了多例NF2患者的眼部症状变化，并基于眼部症状的纵向对比拟定了牛津NF2眼部评分(Oxford NF2 ophthalmic score, ONOS)。ONOS可在一定程度上个体化评价NF2患者视觉系统受累程度，并为拟定治疗方案提供参考。对本例患儿而言，尽管现阶段尚未出现明显的视觉受损等表现，ONOS评分尚为0，但初诊时已有较明显的眼部软组织受累表现，且已部分影响患儿生活质量，仍应予以高度重视。

NF2突变类型与患者的预后密切相关，迄今为止已经发现400余种突变，其中点突变有98种。本例患儿NF2基因存在c.1228 C>T点突变，导致p.Gln410Ter。该突变位点既往曾于2004年由Wallace等^[2]检出1例，但并无相关临床资料报道。这一突变导致突变位点后生成了异常终止码，属于蛋白截断突变。有研究^[8]指出，发生截断突变的NF2患者首发症状出现年龄相对较低，平均生存期也较短，仅为约46年。且位于近3‘末端，即外显子14及15上发生的截断突变相对外显子2-13上的截断突变，其临床疾病表型更轻。但Hexter等^[9]对1192名患者的突变型分析研究指出位于外显子1上的截断突变临床表型亦相对较轻。此外，发生截断突变的NF2患者听力受损出现的时间亦较早^[10]。NF2基因突变严重等级评分可以较好的评估疾病的严重程度以及患者的预后，在本病的综合评估中应用广泛^[11]。本例患儿的截断突变位于第12外显子区域，NF2基因突变分级为3级。一项基于该评分的患儿研究中指出，此级突变的患儿肿瘤出现得更早更重，视力听力受损程度也相对更严重，需要更多的治疗干预^[12]。

现在对NF2的治疗多以显微手术治疗及放化疗为主，治疗目的集中在减轻肿瘤占位效应，尽可能的保护受压神经与脊髓的功能^[13]。但首发症状并无明显肿瘤压迫表现的儿童NF2患者，如本例，现阶段的手术及伽马刀治疗指征并不明确，应考虑应用药物治疗。药物治疗是NF2研究的一个热点，但目前仍处于早期探索阶段。Blakeley等^[14]对存在进展性听力损失的NF2患者的研究指出，应用贝伐单抗治疗可以改善约36%上述患者的听力症状。Victor等^[15]的研究指出，贝伐单抗可抑制大部分患者的肿瘤生长速度，但应用了此药物治疗的患者中有相当比例出现了严重的不良反应，用药的安全性与有效性仍需进一步验证。

综上所述，儿童NF2患者临床表现常不典型，首发症状多样，需对此类患者提高警惕。NF2基因突变筛查可有助于明确诊断。结合临床分型、NF2基因突变严重等级评分以及ONOS等综合评估有助于症状表现不典型患儿的后续诊疗。本例患儿在临床症状尚不明显时即已确诊，早期明确诊断，早期进行干预，这可能有助于改善患者总体预后。